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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-55549
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5554/


KRAS Gen-Amplifikationen in humanen Keimzelltumoren

KRAS gen amplification in Testicular Germ Cell Tumors

Paszkowiak, Sebastian

pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: Genetik , Genamplifikation , K-ras , Hodenkrebs
Basisklassifikation: 44.46 , 44.81 , 44.88
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Sauter, Guido (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 17.02.2012
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 03.04.2012
Kurzfassung auf Deutsch: In Europa erkranken derzeit ca. 11.7 Männer pro 100. 000 Einwohner an Keimzelltumoren des Hodens (TGCT) und die Inzidenz steigt stetig. Trotz der guten
Heilbarkeit ist diese Krankheit eine bedeutende Todesursache in der Altersgruppe
zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Bei der Entstehung der TGCT
scheinen genetische Faktoren eine wichtige Rolle zu spielen. Zugewinne auf
Chromosom 12p sind typische Veränderungen der Keimzelltumoren. Dabei
scheint besonders die Amplifikation des Abschnittes 12p11.2-12.1 von Bedeutung
zu sein. Durch eine Amplifikation kommt es in der Regel zu einer starken
Überexpression der eingeschlossenen Gene. Befinden sich darunter Gene mit
onkogenem Potential, kann es zur Tumorbildung kommen. Es wird vermutet,
dass die GTPase KRAS ein solches biologisch relevantes Onkogen in der Tumorgenese
der TGCT ist. In vergangenen Jahren haben sich diverse Forschungsgruppen
unter anderem mit der Prävalenz der 12p11-Amplifikation beschäftigt.
Diese Publikationen waren bisher allerdings von relativ geringer Fallzahl.
Das Ziel der Studie ist daher, an einem größeren Patientenkollektiv die Prävalenz,
die Assoziation von KRAS-Amplifikationen und den Phänotyp von
Keimzelltumoren zu untersuchen. Darüber hinaus soll auch nach möglichen
Zusammenhängen zwischen der KRAS-Amplifikation und dem klinischen Manifestationsalter, der pT-Kategorie (TNM-Klassifikation) sowie aktivierenden
KRAS-Mutationen gesucht werden.
Untersucht wurden 227 Keimzelltumoren in einem Gewebemikroarrayformat
(TMA) mittels Fluoreszenz in-situ Hybridisierung mit einer selbst hergestellten
FISH-Sonde. Des Weiteren wurden 13 amplifizierte Fälle – Methode nach Sanger
– sequenziert und auf aktivierende Mutationen überprüft.
KRAS-Amplifikationen treten in 10.1% (n=23) der untersuchten Keimzelltumoren
auf. Zwischen den Phänotypen (SE und NiSe) kann hinsichtlich der Amplifikationshäufigkeit kein signifikanter Gruppenunterschied festgestellt werden
(p=0.228). SE zeigen im Durchschnitt eine Tendenz zu höheren Amplifikationen
56 als die NiSe (p=0.065). Wobei sich die SE-Amplifikationen zu 56% als HSRTypus
darstellen, während die NiSe zu 100% in Form von „Double- minutes“
amplifiziert sind (p=0.009). Die Patienten erkranken durchschnittlich mit 29.5
Jahren an NiSe und somit ca. 8 Jahre früher als an SE (p=0.0001). Die Patienten
erkranken signifikant früher, wenn der Tumor KRAS-Amplifikationen zeigt
(p=0.038). In keinem der untersuchten amplifizierten Fälle (n=13) konnte eine
aktivierende KRAS-Mutation nachgewiesen werden. In der vergleichenden Untersuchung
zwischen der pT-Kategorie und der KRAS-Kopiezahlhöhe konnte
kein signifikanter Zusammenhang aufgezeigt werden.
Zusammenfassend unterstützt diese Studie die Hypothese, dass KRAS ein relevantes
Gen im 12p11-Amplikon bei Keimzelltumoren ist. KRASAmplifikationen
sind nicht nur häufig in SE (12,2%), sondern kennzeichnen
auch eine Patientengruppe, die besonders früh klinisch auffällig wird. Die Ergebnisse
zeigen zudem Unterschiede in der Höhe der KRAS-Genkopiezahl und
dem Amplifikations-Typus zwischen SE und NiSe, die auf einen unterschiedlichen
Entstehungsmechanismus und Vulnerabilität gegenüber der Entstehung
von Amplifikationen hinweisen könnten.

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