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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-55647
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5564/


Untersuchung der Interaktionen zwischen Apolipoprotein CIII und Apolipoprotein AV in vivo und in vitro

Analysis of the interaction of apolipoprotein CIII and apolipoprotein AV in vivo and in vitro

Ewerlin, Lydia

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SWD-Schlagwörter: Apolipoprotein A , Apolipoprotein C , Lipidstoffwechsel
Freie Schlagwörter (Deutsch): Fettstoffwechsel , Apolipoprotein CIII , Apolipoprotein AV
Freie Schlagwörter (Englisch): apolipoprotein , lipometabolism
Basisklassifikation: 44.49 , 44.77
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Merkel, Martin (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.02.2012
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 04.04.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Das Apolipoprotein CIII ist ein von Leber und Intestinum sezerniertes Polypeptid, das die LPL, die hepatische Lipase und die hepatische Aufnahme triglyzeridreicher Partikel hemmen kann und positiv mit Triglyzeridwerten im Plasma korreliert. Das Apolipoprotein AV ist ein mit der Leberregeneration assoziiertes Protein, das im Gegensatz zu ApoCIII mit niedrigen Triglyzeridwerten einhergeht indem es die Plasmaclearence von VLDL und Chylomikronen beschleunigt. Um die Interaktion von ApoCIII und ApoAV bei der Regulierung des TG-Haushaltes näher zu untersuchen, wurden Lipoproteinprofile von hetero- und homozygot ApoCIIIko-Mäusen mit und ohne ApoAV-Transgen erstellt. Zur Untersuchung von Interaktion und isolierter Wirkung der Apolipoproteine erfolgten darüber hinaus in vivo Studien mit Wildtyp- und ApoCIII-defizienten Mäusen mit und ohne transgene ApoAV-Expression sowie eine in vitro Untersuchung in An- und Abwesenheit von Heparansulfat-proteoglykanen, um möglichst physiologische Bedingungen zu gewährleisten. Deutlich wurde, dass ApoAV einem zumindest teilweise von ApoCIII unabhängigen Wirkmechnismus folgt und auch die Wirksamkeit von ApoCIII nicht auf einer ApoAV-Anwesenheit beruht. Neben den bekannten Effekten zeigte sich postprandial bei ApoCIIIko-Tieren der ApoAV-Effekt nur deutlich verzögert. Da beide Apolipoproteine gegensätzliche Auswirkungen auf den TG-Haushalt haben, kommt es zu einer gegenseitigen Beeinflussung, was durch zum Teil gleiche Angriffspunkte in der Funktionsweise zu erklären wäre. Ursächlich kommt jedoch auch ein verzögerter Wirkungseffekt aufgrund der primär deutlich niedrigen Triglyzeridwerte bei ApoCIIIIko-Tieren in Betracht. Neben einer beschleunigten plasmatischen Eliminierung von VLDL in Gegenwart des ApoAV-Transgens und einem deutlich langsameren Abbau in ApoCIII-Anwesenheit zeigte sich eine wesentlich schnellere Eliminierung der markierten VLDL-Partikel bei ApoCIII-defizienten Mäusen mit ApoAV-Transgen. Auch im Rahmen der VLDL-Organaufnahme bestätigte sich, dass ApoAV in der Lage ist, den LPL-vermittelten TG-Katabolismus zu beschleunigen während ApoCIII hier zu einer Verlangsamung führt. Da sich dieser Effekt unter Verwendung freier Lipoproteinlipase nicht zeigt, ergibt sich sowohl für ApoAV, als auch für ApoCIII eine Interaktion mit Proteoglykanen und LPL. Als Ursache käme sowohl eine höhere Affinität der Lipoproteinpartikel in Zusammenhang mit proteoglykan-gebundener LPL als auch eine veränderte Enzymkinetik in Frage.
Zusammenfassend zeigte sich ein voneinander unabhängiger Wirkmechanismus der Apolipoproteine AV und CIII. Aufgrund zu geringer Triglyzeridspiegel oder des Auftretens eines Plateaueffektes bei der Hydrolyse zeigte sich zunächst in vivo kein ApoAV-Effekt in ApoCIII-Abwesenheit. Im Anschluss konnte aber durch oben beschriebene in vitro Unter¬suchungen die klare Unabhängigkeit der Mechanismen gezeigt werden.

Die im Rahmen dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse zeigen weitere wichtige Details im Ablauf von Fettstoffwechselstörungen, die im engem Zusammenhang mit den Apolipo-proteinen AV und CIII stehen. Als Ursache folgenschwerer Gefäßerkrankungen kann gerade die Berücksichtigung dieser Zusammenhänge einen weiterführenden Beitrag zur Entwicklung neuer prophylaktischer Ansätze und immer effizienterer Therapiemöglichkeiten leisten.

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