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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-56111
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5611/


Untersuchung der Strongyloides ratti (Sandground, 1925) Infektion in der Maus (Mus musculus; Linnaeus, 1758): Der Einfluss von regulatorischen T-Zellen (Treg) und regulatorischen Rezeptoren

Analysis of the Strongyloides ratti (Sandground, 1925) infection in mice (Mus musculus; Linnaeus, 1758): The impact of regulatory T cells (Treg) and regulatory receptors

Blankenhaus, Birte

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SWD-Schlagwörter: Immunmodulation , Strongyloides ratti , Fadenwürmer , Infektion
Freie Schlagwörter (Deutsch): Regulatorische T-Zellen , CTLA-4
Freie Schlagwörter (Englisch): regulatory T cells , CTLA-4
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Breloer, Minka (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.11.2011
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 07.05.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Etwa ein drittel der Weltbevölkerung ist mit pathogenen Würmern infiziert. Diese multizellulären Parasiten können zum Teil über Jahre in ihrem Wirt persistieren, ohne durch das Immunsystem eliminiert zu werden. Um dies zu erreichen dämpfen sie die Immunantwort und verhindern so ihre Abstoßung, aber auch die Entstehung von Immunpathologie und damit die Schädigung ihres Wirtes. Würmer bewirken diese Immunsuppression indem sie diverse regulatorische Mechanismen des Wirtsimmunsystems aktivieren, die normalerweise einer Überaktivierung der Immunantwort entgegen wirken. Zwei zentrale Elemente dieses negativ-regulatorischen Netzwerkes sind der Rezeptor cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 (CTLA-4) und eine Subpopulation der T-Zellen, die regulatorischen T-Zellen (Treg). Mäuse mit einer genetisch bedingten Defizienz für CTLA-4 oder Treg entwickeln schwere Autoimmunerkrankungen.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von CTLA-4 und Treg auf den Verlauf der murinen S. ratti-Infektion vergleichend in BALB/c und C57BL/6 Mäusen untersucht. Während die Blockade von CTLA-4 oder die Depletion der Treg die Expulsion von parasitären S. ratti-Adulten in BALB/c Mäusen verbesserte, spielten diese regulatorischen Elemente keine dominante Rolle bei der S. ratti-Infektion von C57BL/6 Mäusen.
CTLA-4 wurde während der S. ratti-Infektion von BALB/c und C57BL/6 Mäusen hauptsächlich auf Effektor-T-Zellen (Teff) induziert. Die Blockade des Rezeptors führte spezifisch in BALB/c Mäusen zu einer verstärkten antigenspezifischen Th2-Immunantwort und einer leichten Reduktion der Wurmlast. Insbesondere die Produktion von IL-3, eines Aktivierungsfaktors für Mastzellen, wurde durch die CTLA-4-Blockade in BALB/c Mäusen gesteigert und in C57BL/6 Mäusen vermindert.
Die Kinetik der Induktion und die Effizienz der Depletion von Treg waren in C57BL/6 und BALB/c Mäusen vergleichbar. Die transiente Depletion von Treg zu Beginn der S. ratti-Infektion führte jedoch nur in BALB/c Mäusen zu einer deutlichen Reduktion der Wurmlast im Darm. Die verbesserte Wurmabwehr in Treg-depletierten BALB/c Mäusen war nicht das Resultat einer verbesserten Immunantwort gegen die wandernden Larven oder einer verbesserten antigenspezifischen humoralen Immunantwort. Die Treg-Depletion führte in beiden Mausstämmen zu einer verstärkten antigenspezifischen und polyklonalen Produktion der Zytokine IL-13 und IFN-γ. Spezifisch in BALB/c, nicht aber in C57BL/6 Mäusen wurde in Abwesenheit der Treg eine gesteigerte Produktion des mastzellaktivierenden und -rekrutierenden Zytokins IL-9 sowie eine beschleunigte und verstärkte Mastzellaktivierung gemessen.
Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die während der S. ratti-Infektion in BALB/c Mäusen expandierenden Treg mit der Induktion einer effektiven Immunantwort interferieren, indem sie die Sekretion von IL-9 limitieren und die Aktivierung der Mastzellen behindern. Die Depletion der Treg führte daher zur Steigerung der IL-9 Produktion, aktivierte die Mastzellen und reduzierte die Wurmlast im Darm. Dabei hatte die verbesserte Immunantwort in BALB/c Mäusen keine verstärkte Pathologie im Darm zur Folge und interferierte nicht mit der Etablierung einer schützenden Immungedächtnisantwort.
Die Befunde dieser Arbeit zeigen deutlich, dass Treg und CTLA-4 vermittelte Regulation von Immunantworten im Modell der S. ratti-Infektion in BALB/c und C57BL/6 Mäusen unterschiedlich wichtig sind. Auch die Kontrolle der Proliferation von T-Zell-Rezeptor transgenen T-Zellen in vivo wurde in BALB/c Mäusen stärker durch Treg vermittelt als in C57BL/6 Mäusen. Damit wurde jenseits von Wurminfektionssystemen eine unterschiedlich dominante Rolle von Treg bei der Regulation von T-Zell-Antworten in BALB/c und C57BL/6 Mäusen demonstriert. Es ist sehr wahrscheinlich, dass an der Immunregulation in C57BL/6 Mäusen andere regulatorische Elemente stärker beteiligt sind, deren Identifizierung Gegenstand zukünftiger Forschung sein wird.

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