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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-56417
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5641/


Novel Physiological Function of the Cellular Prion Protein (PrPC) in Exosomal Trafficking

Neue Physiologische Funktion des zellulären Prionproteins (PrPC) im exosomalen Transport

Thurm, Dana Kathrin

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SWD-Schlagwörter: Proteintransport , Vesikel , Prionprotein
Freie Schlagwörter (Deutsch): Exosom
Basisklassifikation: 42.15
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Glatzel, Markus (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 17.02.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 21.05.2012
Kurzfassung auf Englisch: The cellular prion protein (PrPC) is a cell-surface glycoprotein, predominantly expressed in neurons and in lymphoid tissue. In prion diseases, misfolding of PrPC to PrPSc constitutes a central element of disease pathogenesis and PrPSc is an essential component of the transmissible agent. PrPC is postulated to be involved in several physiological processes such as signalling and phagocytosis, but the exact mechanisms are poorly understood. Physiological active PrPC is transported between cells and between tissues while the trafficking of PrPSc propagates conversion of PrPC to PrPSc throughout an organism resulting in PrPSc accumulation in the brain leading to prion disease. Both conformers are transported via exosomes, which are small vesicles released by various cell types including immune cells and neurons. We hypothesise a role for PrPC in exosomal trafficking. Since endocytic compartments represent an important step in phagocytosis, signalling, and conversion of PrPC to PrPSc, we addressed internalization of exosomes by neuronal cells. To identify PrPC-dependent alterations in exosomal uptake efficiencies we established a new assay allowing quantification of exosomes and their internalization. We demonstrated a strong decrease of exosomal uptake due to the presence of PrPC on exosomes or plasma membrane of neuronal recipient cells (cell lines and primary neurons). Furthermore PrPC retains exosomes in early recycling compartments while the absence of PrPC results in transport of exosomes towards lysosomes. These findings indicate a novel physiological function of PrPC in regulating exosomal uptake and may provide an explanation for reduced immune activation and increased phagocytosis in prion knockout mice as well as for the highly efficient spread of PrPSc via exosomes.
Kurzfassung auf Deutsch: Das zelluläre Prionprotein (PrPC) ist ein Glykoprotein in der Plasmamembran. Es wird hauptsächlich in Neuronen und Lymphgeweben gebildet. Die Fehlfaltung von PrPC zu PrPSc ist das zentrale Element in der Entstehung von Prionenkrankheiten und PrPSc ist im Wesentlichen für die Übertragung der Krankheit verantwortlich. Es wird vermutet, dass PrPC an diversen physiologischen Prozessen, wie Signaling und Phagozytose beteiligt ist, aber die genaue Funktion ist bisher noch nicht bekannt. Die physiologisch aktive Form des Prionproteins (PrPC) wird zwischen Zellen und zwischen Geweben transportiert, während der Transport von PrPSc innerhalb eines Organismus zur Verbreitung der Fehlfaltung führt, indem es eine Konformationsänderung von PrPC zu PrPSc bewirkt. Die PrPSc-Moleküle aggregieren miteinander, bis sie sich schließlich im Hirn anhäufen und Prionenkrankheiten auslösen. Beide Isoformen werden von Exosomen transportiert. Exosomen sind kleine Vesikel, die von verschiedenen Zelltypen wie Immunzellen und Neuronen freigesetzt werden und Lipide und Protein transportieren. Außerdem, wurde gezeigt, dass Exosomen PrPSc-Infektiösität transportieren können. Da frühe endozytotische Kompartimente einen wichtigen Bestandteil in Phagozytose, Signaling und der Umfaltung von PrPC zu PrPSc darstellen, habe ich die Internalisierung von Exosomen in der Abhängigkeit von PrPC untersucht.
Um Unterschiede in der Exosomenaufnahme berechnen zu können, habe ich einen neuen Aufnahme-Assay für Exosomen entwickelt. Durch Quantifizierung der exosomalen Aufnahme-Effektivität, konnte ich eine verringerte Aufnahme von Exosomen nachweisen, wenn PrPC auf der Plasmamembran der Empfängerzelle oder auf der exosomalen Membran vorhanden ist. Die Versuche wurden mit neuronalen Zelllinien und primären Neuronen durchgeführt. Außerdem konnte ich beobachten, dass PrPC Exosomen in frühen endosomalen Kompartimenten zurückhält, während die Abwesenheit von PrPC dazu führt, dass Exosomen in spätere endosomale Kompartimente und Lysosomen transportiert werden.
Diese Ergebnisse zeigen eine neue physiologische Funktion des Prionproteins als Regulator der Aufnahme von Exosomen. Zuvor beobachtete Veränderung, wie eine verringerte Immunantwort und erhöhte Phagozytose in Prion-knockout-Mäusen, können durch diese Funktion von PrPC erklärt werden.

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