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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-56485
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5648/


Das Fragile X Syndrom: Untersuchung neuer Interaktionspartner des RNA-bindenden Proteins FMRP

The fragile x syndrome: Identification and characterization of new interaction partners of the rna-binding protein FMRP

Prunnbauer, Maren

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SWD-Schlagwörter: Fragiles-X-Syndrom
Freie Schlagwörter (Deutsch): FMRP , UPF1 , MOV10 , NMRD , RNA-Interferenz
Basisklassifikation: 44.48
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Kindler, Stefan (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 14.05.2012
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 04.06.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Das Fragile-X-Syndrom ist eine der häufigsten Ursachen für genetisch bedingte mentale Retardierung beim Menschen. Diese Erkrankung wird durch das Fehlen des Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) verursacht. FMRP ist ein RNA-bindendes Protein, das am mRNA-Metabolismus und der Translationsregulation beteiligt ist und mit anderen Proteinen Komplexe bildet. Um die zellulären Funktionen und den molekulare Wirkmechanismus von FMRP genauer zu charakterisieren, ist es von Bedeutung zu wissen, mit welchen Proteinen und Zellkomponenten FMRP interagiert, um somit Rückschlüsse ziehen zu können, an welchen Regulationsmechanismen FMRP in der Zelle beteiligt ist.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass rekombinantes FMRP sowohl mit UPF1 als auch mit MOV10 interagiert. Im Unterschied zur Bindung von FMRP an MOV10 erwies sich die Interaktion zwischen FMRP und UPF1 als RNA-unabhängig. Beim MOV10 sorgt die RNA vermutlich für die Aufhebung einer intramolekularen Rückfaltung des Proteins und damit zur Freigabe der FMRP Bindungsstelle.
Außerdem konnte mittels Immunzytochemie bestätigt werden, dass alle untersuchten Proteine (FMRP, UPF1 und MOV10) vor allem im Zytoplasma von Säugetierzellen vorkommen. Zudem konnte erstmalig nachgewiesen werden, dass MOV10 ein NLS besitzt, das in der HD im Bereich zwischen as 674 und 940 lokalisiert ist. Bei den Proteinen UPF1 und FMRP waren bereits ein Kernlokalisationssignal (NLS) und Kernexportsignal (NES) beschrieben. Aus dieser Beobachtung ergibt sich die Möglichkeit, dass die oben beschriebenen Interaktionen sowohl im Zytoplasma als auch im Kern ablaufen könnten.
Kurzfassung auf Englisch: Fragile X syndrome is the most common causes of genetic mental retardation in humans. This disease is caused by the absence of the Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). FMRP is an RNA binding protein that is involved in mRNA metabolism and regulation of RNA stability and forms complexes with other proteins. To further characterize the cellular functions and the molecular mechanism of FMRP, it is useful to know about interaction partners of FMRP, to draw inferences about the cellular mechanism FMRP is using to controll RNA stability and proteinsynthesis.
In this study it was shown that recombinant FMRP interacts with both UPF1 and with MOV10.
It has also been confirmed by immunocytochemistry that all investigated proteins (FMRP, UPF1 and MOV10) occur mainly in the cytoplasm of mammalian cells. Also could be demonstrated for the first time that MOV10 possesses an NLS that is located in the HD in the range between as 674 and 940. In UPF1 and FMRP a nuclear localization signal (NLS) and nuclear export signal (NES) was described in further studies. From this observation, it is possible that the interaction between these proteins could occur both in the cytoplasm and in the nucleus.

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