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URN: urn:nbn:de:gbv:18-57291
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5729/


Dosisreduzierte Konditionierung bei allogener Knochenmarktransplantation von Familien- und Fremdspendern bei myelodysplastischem Syndrom und akuter myeloischer Leukämie

Imhof, Nicole

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Dosisreduzierte Konditionierung , Knochenmarktransplantation , akute myeloische Leukämie , myelodysplastisches Syndrom
Basisklassifikation: 44.86
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Zander, Axel (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 14.06.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 18.07.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Es wurden die Krankheitsverläufe von 71 adulten Patienten ausgewertet, die zwischen 1999 und 2009 eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten hatten. Das mediane Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation betrug 59 Jahre. Alle Patienten erhielten eine dosisreduzierte Konditionierung mit Fludarabin (90-180 mg/m2), entweder in Kombination mit Busulfan (6,4-10 mg/m2) oder mit Treosulfan (30 g/m2). Es gab sowohl HLA-kompatible Spender, als auch Transplantationen mit HLA-Mismatch. Fast alle Patienten erhielten eine Spende aus peripheren Blutstammzellen, Knochenmark-Spenden waren eher die Ausnahme. In der Spende waren im Median 6,1 x 106/kgKG CD34+-Zellen enthalten.
Am Ende des Untersuchungszeitraumes lebten noch 43,7% der Patienten und 42,3% waren im krankheitsfreien Überleben. Die mediane Überlebenszeit lag bei 384 Tagen. Ein Rezidiv wurde insgesamt bei 32,4% nachgewiesen und 40% waren durch die Therapie oder ihre Folgen verstorben. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 41% und das krankheitsfreie Überleben nach zwei Jahren 40%. Die berechnete Rezidivwahrscheinlichkeit nach fünf Jahren lag bei 40% und die Rate für die therapiebedingte Sterblichkeit innerhalb des ersten Jahres bei 26%.
Bei der Auswertung der vorhandenen Daten zeigte sich, dass der optimale Zellgehalt des Transplantats bei mehr als 9,0 x 106/kgKG CD34+-Zellen liegt. Diese Patienten schnitten beim Gesamtüberleben und der therapiebedingten Sterblichkeit deutlich besser ab als Patienten mit weniger als 4,0 x 106/kgKG CD34+-Zellen (1y OS 41% vs. 69% mit 2,5-fachen Risiko, 1y TRM 8% vs. 38% mit Risikoerhöhung um den Faktor 7). Für die Zukunft ergibt sich also beim Zellgehalt ein gut modifizierbarer Ansatzpunkt für ein besseres Outcome der Patienten.
Die Konditionierungstherapien wurden insgesamt gut vertragen, nur sechs Patienten erlitten eine Toxizität mit Grad 3 oder 4 nach Bearman. Die am meisten von Toxizität betroffenen Organe waren die Mundschleimhaut, Leber und Nieren mit Grad 1 oder 2 nach Bearman. Treosulfan wies etwas weniger Nierentoxizität auf als Busulfan, weiterhin gab es keine Unterschiede bei der Toxizität. Orales Busulfan bewirkt vermutlich eher eine Venenverschlusskrankheit der Leber als intravenös verabreichtes Busulfan. Beim Leukozyten-Engraftment waren die Patienten mit Busulfan erstens zwei Tage schneller und zweitens hatten auch annähernd doppelt so viele von ihnen es am Median, Tag +16, erreicht. Da ein frühes Engraftment mit einem verbesserten Gesamtüberleben und längerem krankheitsfreiem Überleben, sowie weniger Rezidiven und vermutlich auch niedrigerer TRM verbunden war, ist dies eine wichtige Erkenntnis. Erstaunlicherweise zeigte sich trotz des langsameren Engraftments der TreoFlu-Gruppe
kein Unterschied im Outcome. Beim Thrombozyten-Engraftment lässt sich ein ähnliches Ergebnis vermuten, jedoch fehlt hier die statistische Signifikanz. Die akute GvHD trat in 40,8% der Fälle auf, am häufigsten Grad 1 und 2. Es gab keine Unterschiede bezüglich Inzidenz oder Schweregrad zwischen BuFlu und TreoFlu. Eine chronische GvHD erlitten 48,2% der Patienten, zwei Drittel davon in der limitierten Form. Bei der Ausprägung der chronischen GvHD zeigte sich ein Vorteil für Patienten mit TreoFlu-Behandlung, da diese in nur 25% einen schweren Verlauf vorwiesen, im Gegensatz zu 40% bei der BuFlu-Gruppe.
Abschließend ist zu sagen, dass Treosulfan sich als gute Alternative zu dem bewährten Busulfan präsentierte, da es bei Gesamtüberleben, krankheitsfreiem Überleben, Rezidivwahrscheinlichkeit und therapiebedingter Sterblichkeit keinerlei Unterschiede zwischen den beiden Regimes gab.
Kurzfassung auf Englisch: There were analyzed the medical histories of 71 adult patients who received 1999-2009 allogeneic bone marrow transplantation. The median age of patients at the time of transplantation was 59 years. All patients received a dose-reduced conditioning with fludarabine (90-180 mg/m2) in combination with either busulfan (6.4 to 10 mg/m2) or treosulfan (30 g/m2). There were both HLA-compatible donor, and transplantation of HLA-mismatch. Almost all patients received a donation of peripheral blood stem cells, bone marrow donations were the exception. The donation was a median of 6.1 x 106/kgKG CD34 + cells contain.
At the end of the study period 43.7% of patients were alive and 42.3% were disease-free survival. The median survival time was 384 days. Recurrent disease was detected in 32.4% overall and 40% had died due to therapy or its consequences. The 5-year overall survival was 41% and disease-free survival at two years 40%. The calculated probability of recurrence after five years was 40% and the rate of treatment-related mortality within the first year at 26%.
When evaluating the existing data showed that the optimal cell content of the graft at more than 9.0 x 106/kgKG CD34 + cells. These patients cut in overall survival and treatment-related mortality from the significantly better than patients with less than 4.0 x 106/kgKG CD34 + cells (1y OS 41% vs 69%. With 2.5-fold risk, 1y TRM vs. 8%. 38% increase in risk by a factor of 7). For the future, thus resulting in cell content is a good starting point for a modifiable better patient outcome.
The conditioning regimens were well tolerated, only six patients experienced grade 3 or 4 toxicity according to Bearman. The most affected organs of toxicity were the oral mucosa, liver and kidneys with grade 1 or 2 according to Bearman. Treosulfan showed less renal toxicity than busulfan, still there were no differences in toxicity. Oral busulfan causes probably more of a veno-occlusive disease of the liver as intravenous busulfan. When leukocyte engraftment, the patients with busulfan first two days faster, and secondly also had nearly twice as many of them reached at median day +16. As an early engraftment with an improved overall survival and longer disease-free survival and fewer recurrences and probably lower TRM was connected, this is an important finding. Amazingly, in spite of the slower engraftment of TreoFlu Group
No difference in outcome. When platelet engraftment suggests a similar result, but the statistical significance is lacking here. Acute GVHD occurred in 40.8% of the cases, most commonly grade 1 and 2 There were no differences in incidence or severity between BuFlu and TreoFlu. Chronic GVHD suffered 48.2% of patients, two thirds of them in the limited form. When the severity of chronic GVHD showed a benefit for patients with TreoFlu treatment, since these Vorwiesen in only 25% of a severe course, as opposed to 40% at the BuFlu group.
In conclusion, treosulfan that presented itself as a good alternative to the established busulfan, because there were overall survival, disease-free survival, relapse and treatment-related mortality, no differences between the two regimes.

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