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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-57332
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5733/


Virtuelle Methoden für den Entwurf von fokussierten kombinatorischen Bibliothekenbasierend auf Feature-Tree-Ähnlichkeit

Fischer, Robert

Originalveröffentlichung: (2012) Monsenstein und Vanderdat, Münster , 2012
pdf-Format:
 Dokument 1.pdf (6.524 KB) 


Freie Schlagwörter (Deutsch): Feature-Trees, Fokussiertes Bibliotheksdesign, Kombinatorische Chemie , Multikriterielle Optimierung , Ähnlichkeitssuche
Freie Schlagwörter (Englisch): Feature-Trees, Focused Library-Design , Similarity Searching , Combinatorial Chemistry , Multi-Objective Optimization
Basisklassifikation: 54.80
Institut: Informatik
DDC-Sachgruppe: Informatik
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Rarey, Matthias (Prof. Dr.)
ISBN: 978-3-86991-437-4
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.04.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 13.08.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Die kombinatorische Chemie erlaubt die systematische Synthese einer großen Anzahl von Molekülen in kurzer Zeit. Unter Verwendung von Synthesebausteinen und standardisierten Reaktionsschemata entstehen unterschiedliche Substanzen, die auf einer gemeinsamen Kernstruktur basieren. Diese Moleküle können anschließend mittels eines Hochdurchsatz-Screenings automatisiert auf ihre biologische Aktivität getestet werden. Aus Material- und Kostengründen kann jedoch lediglich eine begrenzte Anzahl von Bausteinen zur Synthese eingesetzt werden. Um die kombinatorische Chemie effektiv nutzen zu können, gilt es, die Bausteine so auszuwählen, dass möglichst viele Kombinationen der Bausteine zu Produkten führen, die den vorher definierten Kriterien entsprechen.
Wesentliche Kriterien für die Auswahl der Bausteine sind die physikochemischen Eigenschaften der resultierenden Moleküle, anhand derer zum Beispiel die Bioverfügbarkeit der Moleküle abgeschätzt werden kann. Weiterhin wird oftmals die Ähnlichkeit beziehungsweise Unähnlichkeit zu anderen Molekülen als Kriterium verwendet. Zum einen sollen die Produkte ähnlich zu biologisch aktiven Molekülen sein, zum anderen unähnlich zu unerwünschten Molekülen, um die Suche in eine bestimmte Richtung zu steuern. Soll ein möglichst großer Suchraum exploriert werden, sind Mechanismen erforderlich, die für eine möglichst diverse Auswahl der Bausteine sorgen.
Um diese unterschiedlichen Anforderungen zu erfüllen, wurde mit LoFT ein Verfahren für die multikriterielle Optimierung kombinatorischer Bibliotheken entwickelt. Durch die Verwendung des Feature-Tree-Deskriptors ist es möglich, die Ähnlichkeit der Produkte zu einem oder mehreren Anfragemolekülen zu betrachten, ohne die Produkte dafür explizit aus den jeweiligen Reaktanten zusammenzubauen. In Kombination mit Produkteigenschaften, die sich aus den Eigenschaften der Reaktanten ableiten lassen, erfolgt eine effiziente Bewertung der Produkte auf der Ebene der Baugruppen. Die simultane Betrachtung von Ähnlichkeit, Diversität und physikochemischen Eigenschaften führt zu Produkten, die den Anforderungen des jeweiligen Projektes gerecht werden.
Kurzfassung auf Englisch: Combinatorial chemistry allows for the rapid and systematic synthesis of
molecules using a unified reaction scheme. The resulting compounds have a
common core, but differ in their so-called R-groups. They can be tested for
biological activity using high throughput screening (HTS). Due to the large
number of possible combinations, only a small number of building blocks
can be selected for screening. In particular, for the effective usage of combinatorial
chemistry, the building blocks have to be selected in a way, that the
resulting products satisfy given criteria. Essential eligibility criteria of the
building blocks are the physicochemical properties of the resulting products,
for example to increase the chance for bioavailability. Additionally, molecular
similarity is a key concept for selection. The resulting products should be
similar to known actives and dissimilar to unwanted compounds, for example
known inactive molecules. Furthermore, to explore a larger search space,
mechanisms are required that lead to more diverse products.
In order to fulfill these requirements, the software tool LoFT was developed
for the multi-objective optimization of combinatorial libraries. Incorporating
the feature tree descriptor, the similarity of the products to one or
more query molecules can be calculated without explicitly building them.
In combination with product properties, which can be derived directly from
the building blocks, an efficient product-based scoring can be obtained on
reactant level. Thus, the simultaneous consideration of similarity, diversity
and physicochemical properties leads to products, that satisfy the specific
needs of the project.

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