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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-57385
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5738/


Wirkungsmechanismus eines anti-apoptotischen und anti-inflammatorischen Peptids zur Behandlung degenerativer Erkrankungen

Brudet, Marcel

pdf-Format:
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Basisklassifikation: 44.33 , 44. 38
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Herkel, Johannes (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 11.05.2012
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 19.07.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Stressin ist ein synthetisch hergestelltes Peptid, zusammengesetzt aus 7
Aminosäuren, das einen nachgewiesenen antiapoptotischen und antiinflammatorischen
Effekt aufweist. In in vivo Versuchen mit Mäusen konnte das
Peptid eine autoimmune Neuroinflammation verhindern, sowie diese vor einer letalen
Strahlendosis schützen. In einem spontanen Mausmodell der Amyotrophen
Lateralsklerose konnte das Peptid das Überleben der Tiere beträchtlich verlängern.
Der intrazelluläre Wirkungsmechanismus von Stressin war bisher nicht bekannt.
Diese Arbeit zeigt in in vitro Versuchen mit Humanen Fibroblasten eine signifikante
Aktivierung der Kinase Akt und des Transkriptionsfaktors CREB 1h nach Stimulation
mit Stressin. Für Akt sind in der Literatur viele zellprotektive Eigenschaften
beschrieben, unter anderem auch über die direkte Aktivierung des
Transkriptionsfaktors CREB. Dies führt zu einer vermehrten Expression der
antiapoptotischen Mitglieder der Bcl-2 Familie. Die Bcl-2 Familie spielt eine
wesentliche Rolle in der Regulation der intrinsischen Apoptose. Dies könnte ein
entscheidender Mechanismus in der Wirkungsweise von Stressin darstellen.
Weitere Interessante Ansatzpunkte zur Wirkungsweise bieten andere Ziele von Akt,
wie die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren der Forkhead Familie und NF-kB,
sowie die Hemmung des proapoptotischen Mitgliedes der Bcl-2-Familie BAD.
Auch zur antiinflammatorischen Komponente des Stressins bietet die Stimulation von
CREB ein Erklärungsmodell. CREB und der proinflammatorisch wirkende
Transkriptionsfator NF-kB konkurrieren bei der Transkription um das Adapterprotein
CBP (CREB-binding Protein). Durch erhöhte Aktivität von CREB erfolgt die
vermehrte Bindung von CBP. CBP steht im Zellkern nur in begrenztem Maße zur
Verfügung, weshalb sich die Transkription proinflammatorischer Gene durch NF-kB
verringert.
Die Frage nach einem Zelloberflächenrezeptor, der durch Stressin angesprochen
wird, und durch welchen die Aktivierung von Akt eingeleitet wird, bleibt noch unklar,
wobei die Hypothese eines Toll-like Rezeptors als Bindungsstelle diskutiert wird.

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