Wirkungsmechanismus eines anti-apoptotischen und anti-inflammatorischen Peptids zur Behandlung degenerativer Erkrankungen

Abstract

Stressin ist ein synthetisch hergestelltes Peptid, zusammengesetzt aus 7 Aminosäuren, das einen nachgewiesenen antiapoptotischen und antiinflammatorischen Effekt aufweist. In in vivo Versuchen mit Mäusen konnte das Peptid eine autoimmune Neuroinflammation verhindern, sowie diese vor einer letalen Strahlendosis schützen. In einem spontanen Mausmodell der Amyotrophen Lateralsklerose konnte das Peptid das Überleben der Tiere beträchtlich verlängern. Der intrazelluläre Wirkungsmechanismus von Stressin war bisher nicht bekannt. Diese Arbeit zeigt in in vitro Versuchen mit Humanen Fibroblasten eine signifikante Aktivierung der Kinase Akt und des Transkriptionsfaktors CREB 1h nach Stimulation mit Stressin. Für Akt sind in der Literatur viele zellprotektive Eigenschaften beschrieben, unter anderem auch über die direkte Aktivierung des Transkriptionsfaktors CREB. Dies führt zu einer vermehrten Expression der antiapoptotischen Mitglieder der Bcl-2 Familie. Die Bcl-2 Familie spielt eine wesentliche Rolle in der Regulation der intrinsischen Apoptose. Dies könnte ein entscheidender Mechanismus in der Wirkungsweise von Stressin darstellen. Weitere Interessante Ansatzpunkte zur Wirkungsweise bieten andere Ziele von Akt, wie die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren der Forkhead Familie und NF-kB, sowie die Hemmung des proapoptotischen Mitgliedes der Bcl-2-Familie BAD. Auch zur antiinflammatorischen Komponente des Stressins bietet die Stimulation von CREB ein Erklärungsmodell. CREB und der proinflammatorisch wirkende Transkriptionsfator NF-kB konkurrieren bei der Transkription um das Adapterprotein CBP (CREB-binding Protein). Durch erhöhte Aktivität von CREB erfolgt die vermehrte Bindung von CBP. CBP steht im Zellkern nur in begrenztem Maße zur Verfügung, weshalb sich die Transkription proinflammatorischer Gene durch NF-kB verringert. Die Frage nach einem Zelloberflächenrezeptor, der durch Stressin angesprochen wird, und durch welchen die Aktivierung von Akt eingeleitet wird, bleibt noch unklar, wobei die Hypothese eines Toll-like Rezeptors als Bindungsstelle diskutiert wird.