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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-58561
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5856/


Influence of IL-12 family members on T cell differentiation in experimental cerebral malaria

Einfluss von Zytokinen der IL-12 Familie auf die T-Zell-Differenzierung in der experimentellen zerebralen Malaria

Janßen, Marthe

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SWD-Schlagwörter: Malaria , Immunologie , Cytokine
Basisklassifikation: 42.15 , 42.13 , 42.30
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Bruchhaus, Iris (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 15.06.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 16.10.2012
Kurzfassung auf Englisch: During the infection of humans with the malaria parasite Plasmodium falciparum an overactivation of the immune system can lead to break-down of the blood-brain-barrier and an inflammation in the otherwise immunepriviliged tissue of the brain. In the development of the adaptive immune response during infection CD4+ T helper cells, and their differentiation into different subsets, play an important role. In this thesis the role of selected IL-12 family cytokines and their influence on CD4+ T cell differentiation during experimental cerebral malaria (ECM) were to be investigated. The first part of the thesis analyzes the regulatory function of the recently discovered cytokine IL-35. In the second part, IL-23 and its downstream mechanisms a proinflammatory immune response were investigated. Both cytokines have been reported to target the TH17 response, IL-23 as its main activator and IL-35 as a direct suppressor in addition to its role as activator of regulatory T cells.
In the first part of the thesis an IL-35-Fc fusion molecule was successfully generated, expressed in CHO cells and purified via affinity chromatography. The purified molecule is active and able to suppress IL-17 production in CD4+ T cells stimulated under TH17 polarizing conditions. In the in vivo application of the molecule in a model of ECM, no effect of the IL-35-Fc on the pathology could be detected. This was in line with other studies, which also showed only little influence of IL-17 production by TH17 cells or IL 10 production of regulatory T cells on the pathology.
In the second part of the thesis the T cell differentiaton was investigated in the model of ECM with focus on the proinflammatory cytokine IL-23 and activation of IL-17 release. Here it was demonstrated, that lack of IL-17 does no t influence the pathology but leads to higher parasite loads early in infection. The IL-17 producing cells are CD27- γδ T cells, which are activated by IL-23. Activation of IL-23 release by APC is activated upon ligation of PRRs, like TLR2, by microbial molecules. As IL-17 alone is not able to mediate the anti-parasitic effect, neutrophils were investigated as a possible downstream effector cell. Depletion of GR-1 expressing cells did not alter parasitaemia though, arguing against their role in immunity against the parasite.
Kurzfassung auf Deutsch: Die Infektion des Menschen mit dem Malaria-Parasiten Plasmodium falciparum kann zu einer Überaktivierung der Immunantwort führen, durch die eine Schädigung der Blut-Hirn-Schranke und eine Entzündung des normalerweise immunprivilegierten Gewebes im Gehirn auftritt. CD4+ T Zellen und deren Differenzierung in unterschiedliche Subtypen spielen beim Aufbau der adaptiven Immunantwort während einer Infektion eine wichtige Rolle. In dieser Arbeit wurden bestimmte IL-12-Familien-Zytokine auf ihren Einfluss auf die Differenzierung von CD4+ T Zellen im Modell der experimentellen zerebralen Malaria (EZM) untersucht. Der erste Teil beschäftigt sich mit dem unlängst entdeckten regulatorischen Zytokin IL 35. Im zweiten Teil lag der Fokus auf der proinflammatorischen Immunantwort, die durch IL 23, und durch von IL-23 aktivierten Effektor-T-Zellen, ausgelöst wird. Beide Zytokine beeinflussen TH17 Zellen, IL-23 als ihr Hauptaktivator und IL-35, neben der Aktivierung regulatorischer T Zellen, als Regulator.
Im ersten Teil der Arbeit wurde ein IL-35-Fc-Fusionsmolekül hergestellt, in CHO-Zellen exprimiert und mittels Affinitätschromatografie aufgereinigt. Das aufgereinigte Molekül ist biologisch aktiv und konnte die IL-17 Produktion von CD4+ T Zellen, die unter TH17 polarisierenden Bediungungen kultiviert worden waren, supprimieren. Die Anwendung des Moleküls in vivo im Modell der EZM zeigte keinen Einfluss von IL-35 auf die Pathologie. Das Ergebnis ist im Einklang mit anderen Studien, die gezeigt haben, dass sowohl IL-17-Produktion von TH17-Zellen als auch IL-10-Produktion von regulatorischen T Zellen nur einen geringen Einfluss auf die Pathologie haben.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde die T Zell Differenzierung im Modell der EZM analysiert, mit besonderer Beachtung von IL-23 und der Aktivierung von IL-17. Hier zeigte sich, dass ein Fehlen von IL-17 keinen Einfluss auf die Pathologie hat, aber zu einer erhöhten Parasitämie führt. IL-17 wird durch CD27- γδ-T-Zellen produziert, welche durch IL 23 aktiviert werden. Die IL-23-Produktion von antigenpräsentierenden Zellen (APZ) wurde zuvor durch Bindung von mikrobiellen Molekülen an bestimmte Rezeptoren, wie TLR2, aktiviert. Da IL-17 den anti-parasitären Effekt nicht direkt vermitteln kann, wurden Neutrophile als mögliche Effektor Zellen untersucht. Depletion von GR 1 exprimierenden Zellen führte jedoch nicht zu einer Änderung in der Parasitämie, was gegen die Rolle dieser Zellen in der Bekämpfung des Parasiten spricht.

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