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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-59039
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5903/


Pharmakophorbasierte Leitstruktursuchein chemischen Fragmenträumen mitstochastischen Methoden

Pharmacophore-based search for lead structures in chemical fragment spaces with stochastic methods

Lippert, Tobias

pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: Arzneimitteldesign , Bioinformatik , Molekulare Bioinformatik , Computational chemistry
Freie Schlagwörter (Deutsch): Pharmakophor , de novo Design
Freie Schlagwörter (Englisch): pharmacophore , de novo design
Basisklassifikation: 54.80
Institut: Informatik
DDC-Sachgruppe: Naturwissenschaften
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Rarey, Matthias (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.08.2012
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 13.11.2012
Kurzfassung auf Deutsch: de novo Design wird in der Wirkstoffforschung dazu eingesetzt, um neuartige molekulare
Grundgerüste für eine bestimmte Zielstruktur zu erzeugen. Dabei hat sich die Methodik
zur Generierung der Grundgerüste in den letzten Jahre von einem atombasierten zu einem fragmentbasierten Ansatz verschoben. In dieser Arbeit wird unter dem Namen „Qsearch“ eine neu entwickelte de novo Methode vorgestellt, die den fragmentbasierten Ansatz erweitert und die Eingabe intelligent so modifiziert, dass der zugängliche chemische Raum für die jeweilige Fragestellung dynamisch angepasst wird. Dabei wird die Suche in den Fragmenträumen mithilfe von stochastischen Methoden vorangetrieben. Die Suchanfragen, die in Qsearch verwendet werden, um die Anforderungen an die zu generierenden Grundgerüste zu formulieren, sind dreidimensionale Pharmakophore. Pharmakophore sind eine etablierte Methode in der medizinischen Chemie, die es erlauben, die Schlüsselinteraktionen, die für die molekulare Erkennung von kleinen Wirkstoffmolekülen durch biologische Makromoleküle essentiell sind, auf eine intuitive Art und Weise zu charakterisieren. Eine ihrer besonderen Stärken ist, dass sie die relevanten chemischen Eigenschaften unabhängig von konkreten molekularen Strukturmotiven darstellen,
was für die Verwendung in de novo Methoden vorteilhaft ist, da dort möglichst neuartige Moleküle als Ergebnis gewünscht sind.
Die Eingabe für Qsearch besteht aus einem Pharmakophor und einem Fragmentraum.
Der Fragmentraum wird mit einer Simulated Annealing Optimierungsprozedur durchsucht, wobei iterativ Moleküle durch Veränderung auf Fragmentebene generiert und danach dreidimensional an dem Pharmakophor ausgerichtet werden. In einem darauf folgenden Entdekorierungsschritt wird die Komplexität der Moleküle dadurch reduziert, dass endständige funktionelle Gruppen eliminiert werden, und die Anzahl von Heteroatomen in Heteroaromaten verringert wird, wenn dies der Erfüllung des Pharmakophors nicht entgegensteht. Dieser Schritt erlaubt es, Zugang zu einem erweiterten Suchraum zu erlangen, der für die Erfüllung des Eingabepharmakophors relevant ist. Zusätzlich besteht die Möglichkeit, mit einer leichten Abwandlung der Methode Ankerfragmente zu kompletten Molekülen zu erweitern, was ein weit verbreitetes Anwendungsszenario in der medizinischen Chemie ist.
Qsearch wurde in verschiedenen Szenarien getestet und hat sich als Generator relevanter Ideen für neue molekulare Grundgerüste bewiesen.
Kurzfassung auf Englisch: Virtual de novo design is employed in pharmaceutical research to help in the pursuit of
new ligands for a chosen target by creating (partially) novel molecular scaffolds. The
methods which are applied in this field recently shifted from atom-based to fragmentbased approaches, where so-called chemical fragment spaces are used to generate molecular structures. In this work, a new method for de novo design is presented under the name „Qsearch“. It makes use of stochastic methods to navigate chemical fragment spaces under the constraints of three-dimensional pharmacophores, and augments the fragment space approach by modifying the input such that the fragment space is adapted intelligently for a specific pharmacophore.
Pharmacophores are an established method in medicinal chemistry which allow to characterize key interactions, which are essential for molecular recognition of small molecules by their biological target in an intuitive way. A particular strength of them is that they represent chemical information independently from specific molecular motifs. This is especially useful for de novo design methods, since one of their key goals is to incorporate as much novelty into the generated molecules as possible.
The input for Qsearch consists of a pharmacophore and a fragment space. The fragment
space is navigated with a Simulated Annealing procedure, which iteratively creates
molecules by changing their constituting fragments. Every created molecule is subjected to a three-dimensional alignment to the input pharmacophore. In a following undecoration step, the complexity of the generated molecules is reduced by clipping terminal functional groups and removing hetero atoms in aromatic heterocycles—provided that the pharmacophore allows for these changes. This step allows the algorithm to access molecules which do not result directly from connecting the input fragments, and to extend the number of accessible molecules in a meaningful way. Furthermore, slight modifications to the workflow of Qsearch enable it to grow complete molecules from anchor fragments, which is a common task in medicinal chemistry.
Qsearch has been tested in several scenarios and has been shown to be able to generate relevant ideas for novel molecular scaffolds.

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