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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-59066
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5906/


Verluste des Y-Chromosoms in urologischen Tumoren der Harnblase und Prostata

Kilgué, Adisa

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SWD-Schlagwörter: Y-Chromosom , Prostatakrebs , Blasenkrebs , Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
Basisklassifikation: 44.46
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Sauter, Guido (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 01.11.2012
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 06.12.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Ziel dieser Arbeit war es, Y-Verluste in Tumoren der Harnblase und Prostata zu finden um einen möglichen Zusammenhang mit diagnostisch-prognostischen Parametern zu identifizieren. In der Entwicklung eines Tumors spielen genetische Veränderungen, die die Funktion von Tumorsuppressorgenen ausschalten oder Onkogene aktivieren, eine entscheidende Rolle.
Das Y-Chromosom weist eine Gruppe von Genen auf, die sich im Laufe der Evolution als Y-spezifisch formiert haben. Verluste des vollständigen Y-Chromosoms oder auch Teile dessen wurden in verschiedenen Tumoren gefunden. Zum Teil waren sie mit einem höheren Patientenalter, einem höheren Tumor-Grad, Tumor-Stadium oder einer schnelleren Progression assoziiert. Während ein großer Teil der Studien viele Jahre zurückliegt und ein nur kleines Patientenkollektiv aufwies, bestand ein für uns großes Interesse darin das Vorkommen der Y-Verluste an einem großen, aussagekräftigen Kollektiv urologischer Tumoren zu erforschen. In dieser Studie verwendeten wir einen Tissue-Microarray, um die Y-Verluste in Tumoren der Harnblase und Prostata zu untersuchen. Vor allem die TMA-Technik ermöglichte eine schnelle und präzise Auswertung und zeigte sich als potente Methode, um Genalterationen eines großen Tumorkollektivs in kürzester Zeit zu untersuchen.
Im Rahmen meiner Arbeit habe ich mich mit der FISH-Analyse von 567 Tumoren der Harnblase und 3261 Prostatakarzinomen beschäftigt.
Das Harnblasenkarzinom ist die zweithäufigste Krebserkrankung der ableitenden Harnwege und die siebthäufigste Krebserkrankung weltweit. Von den 523 auswertbaren Harnblasenkarzinomen (92,2 %) zeigten 116 Tumoren (22,2 %) Y-Verluste in allen Graden und Stadien. Dies spricht für ein frühes Geschehen in der Tumorentstehung. Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Y-Verlusten und Tumor-Grad, Stadium, Progression oder Patientenalter besteht nicht.
Das Prostatakarzinom ist nach dem 70. Lebensjahr der häufigste aller bösartigen Tumoren des männlichen Geschlechts. Nach dem Lungenkarzinom stellt es die zweithäufig-ste krebsbedingte Todesursache bei Männern dar. In unserer Studie an 2053 auswertbaren Prostatakarzinomen (62,96 %) wiesen 12 Tumoren (0,6 %) Y-Verluste auf.


Wir vermuten, dass Y-Verluste im Prostatakarzinom eine seltene Genveränderung sind, die zudem nicht mit einem höheren Patientenalter korreliert, wie anfangs vermutet. Die Daten sprechen für ein mögliches Vorhandensein eines Y-Chromosom-Gens, das für die Vitalität von Prostataepithelien wichtig ist. Ein Zusammenhang zwischen Y-Verlusten im Prostatakarzinom und einer klinischen Relevanz wurde nicht gefunden.
Um die Ursache und Relevanz von Y-Verlusten in Tumoren weiter zu untersuchen, bzw. um herauszufinden welche Gene dafür verantwortlich sind, werden weitere Studien notwendig sein.
Kurzfassung auf Englisch: AIMS: Y chromosome losses have been described in 10-40% of bladder cancers and were suggested to be age-related. The clinical significance of chromosome Y losses is largely unknown, since only small sets of male bladder cancer patients have been evaluated in previous studies. The aim of this study was to further clarify the potential relevance of Y chromosome losses in bladder cancer with respect to clinical outcome and patient age.

METHODS: A pre-existing bladder cancer tissue microarray (TMA) with clinical follow-up data including 516 urothelial bladder cancers from male patients was utilised in this study. Y chromosome losses were analysed by multicolour fluorescence in situ hybridisation (FISH) using a centromere Y probe and a centromere X probe. p53 immunostaining data were available for all patients from a previous study.

RESULTS: Y chromosome losses were seen in 23% of 477 interpretable cancers from male patients. There was no significant difference in patient age in tumours with (67.4 +/- 4.3 years) or without (67.3 +/- 2.3 years) Y chromosome losses (p = 0.9068). Y chromosome losses were equally frequent in tumours of all grades (p = 0.7831) and stages (p = 0.6140). There was also no association with p53 immunostaining (p = 0.4092). Y chromosome losses were not associated with survival in 224 invasive urothelial cancers (pT2-4; p = 0.2324), an increased risk for recurrences in 197 pTa tumours (p = 0.7649) or increased progression risk in 76 pT1 tumours (p = 0.4582).

CONCLUSION: The data of this study show that Y chromosome losses are frequent in urothelial bladder cancer of all grades and stages, which could imply that loss of the Y chromosome is an early event in bladder cancer development. p53 mediated genomic instability is evidently not required for the development of Y chromosome losses. Since there was no correlation between Y chromosome losses and clinical outcome, detection of Y losses has no clinical relevance in urothelial bladder cancer.

BACKGROUND: Loss of the Y chromosome is a frequently reported chromosomal abnormality in many tumor types. This study was undertaken to investigate the frequency of Y chromosome losses and this chromosomal abnormality might play a potential role in prostate cancer.

METHODS: A preexisting prostate cancer tissue microarray (TMA) containing samples of 3,261 patients treated by radical prostatectomy with clinical follow-up data was used in this study. TMA sections were analyzed by fluorescence in situ hybridization (FISH) using a dual labeling probe for the centromeres of the X and Y chromosome.

RESULTS: Unequivocal losses of the Y chromosome were seen in only 12 of 2,053 analyzable cases. No significant associations were found between Y loss and patient age, pT stage, and the risk of PSA recurrence. Interestingly, in our study the presence of Y losses was significantly associated with high Gleason grade (P = 0.0034).

CONCLUSIONS: Loss of the Y chromosome is a rare event in prostate cancer. Y losses occur in much higher rates in most other cancer types. For this reason, we suggest that the expression of at least one Y chromosome gene is essential for prostate epithelial cells and it is possible that such a gene could represent a suitable target for future therapy of prostate cancer.




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