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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-59401
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5940/


Bupivacain destabilisiert die Aktionspotentialdauer im zellulären und computergestützten LQT1-Modell

Bupivacaine destabilizes action potential duration in cellular and computational models of long QT syndrome 1

Zenouzi, Roman

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SWD-Schlagwörter: Bupivacain
Freie Schlagwörter (Deutsch): LQT1 , LQT2 , LQT3
Freie Schlagwörter (Englisch): LQT1 , LQT2 , LQT3
Basisklassifikation: 44.85 , 44.37 , 44.66
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Friederich, Patrick (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 02.11.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 06.12.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Das Long QT Syndrom (LQTS) ist eine kardiale Erkrankung, die durch ventrikuläre Tachyarrhythmien und den plötzlichen Herztod charakterisiert ist. Neben dem angeborenen LQTS, deren häufigsten Formen die Subtypen LQT1, LQT2 und LQT3 darstellen, können viele Substanzen zu einem erworbenen LQTS führen. Insofern ist das perioperative Management von LQTS-Patienten von wachsendem Interesse. Auch das Lokalanästhetikum Bupivacain ist für seine Kardiotoxizität bekannt. Dies wird derzeit insbesondere auf seine Interaktion mit kardialen Na+-Kanälen zurückgeführt. Daneben inhibiert Bupivacain auch den IKr-generierenden hERG (human Ether-à-go-go Related Gene)-Kanal, so dass auch diese Interaktion als Ursache für die Kardiotoxizität der Substanz in Frage kommt.
In dieser Arbeit wurde der Effekt von Bupivacain auf das ventrikuläre Aktionspotential (AP) nativer Myozyten sowie nach pharmakologischer Induktion von LQT1, LQT2 und LQT3 mit Hilfe der Patch-Clamp Technik in einem in vitro Zellmodell des Meerschweinchens charakterisiert. Anschließend wurde die Relevanz potentieller Ionenkanalinteraktionen von Bupivacain durch computergestützte Simulationen mit dem Luo-Rudy dynamic model (LRd) analysiert. Bupivacain führte dabei in nativen Myozyten zu einer konzentrationsabhängigen Verkürzung des APs. In einzelnen Zellen konnten bei einer Konzentration von 3 und 10 μmol/L allerdings z. T. beträchtliche Aktionspotentialverlängerungen beobachtet werden. Bei einer erhöhten Varianz der individuellen Veränderung der Aktionspotentialdauer durch Bupivacain waren Aktionspotentialverlängerungen hierbei in LQT1-ähnlichen Myozyten signifikant häufiger als in nativen Myozyten. In LQT2- und LQT3-ähnlichen Zellen hingegen war die Inzidenz von Aktionspotentialverlängerungen gegenüber nativen Myozyten nicht erhöht. In den computergestützten Simulationen ventrikulärer APs konnte gezeigt werden, dass in IKs-defizienten Zellen (LQT1) im Gegensatz zu nativen und IKr-defizienten Zellen (LQT2) schon eine geringe hERG-Kanal Blockade zu Aktionspotentialverlängerungen führt.
Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass die hERG-Kanal Blockade von Bupivacain, welche unter normalen Umständen nur wenig Einfluss auf das ventrikuläre AP hat, in LQT1-ähnlichen Zellen, in denen IKs, die zweite Komponente des verzögerten K+-Stroms, reduziert ist, in Form von Aktionspotentialverlängerungen an Relevanz gewinnt. Da Aktionspotentialverlängerungen eine wichtige Rolle in der Pathogenese ventrikulärer Tachyarrhythmien spielen, ist als Ursache für die Kardiotoxizität von Bupivacain demnach seine Interaktion mit dem hERG-Kanal und möglicherweise weniger mit kardialen Na+-Kanälen anzusehen. Daneben unterstreicht der unterschiedliche Effekt von Bupivacain in den einzelnen LQT-Modellen die Forderung nach einer Differenzierung der Genotypen von LQTS-Patienten im Rahmen des perioperativen Managements.
Kurzfassung auf Englisch: Long QT syndrome (LQTS) is a cardiac disease characterized by ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. Next to congenital LQTS with LQT1, LQT2 and LQT3 being the most frequent subtypes, many drugs can cause an acquired LQTS. Therefore perioperative management of LQTS patients is of growing interest. Cardiotoxicity is also described for the local anesthetic bupivacaine. At present, this effect is thought to be a consequence of its interaction with cardiac Na+-channels. However, bupivacaine also inhibits the hERG (human Ether-à-go-go Related Gene)-channel, which generates IKr. Therefore this ion channel interaction might also play a role for the cardiotoxic effect of the drug.
Here, the effect of bupivacaine on the ventricular action potential (AP) of native myocytes as well as after pharmacological induction of LQT1, LQT2 and LQT3 was investigated in an in vitro cellular model of the guinea pig using the patch-clamp technique. Following, the relevance of potential ion channel interaction of bupivacaine was analyzed with computer based simulations using the Luo-Rudy dynamic model (LRd). In native myocytes bupivacaine caused a shortening of the AP in a concentration dependent manner. However, in a concentration of 3 and 10 μmol/L in some cells distinctive AP prolongations could be observed. In LQT1-like cells the variance of the individual response to bupivacaine was higher and AP prolongations were significantly more frequent than in native myocytes. Whereas in LQT2- and LQT3-like cells the incidence of AP prolongations was not increased compared to native myocytes. Computer based modeling of ventricular APs demonstrated, that compared to native or IKr-deficient cells (LQT2) in IKs-deficient cells (LQT1) a smaller hERG-channel blockade is sufficient to cause AP prolongations.
The results of this academic research suggest that the hERG-channel blockade by bupivacaine, which under normal circumstances only slightly affects the ventricular AP, is more relevant in LQT2-like cells, where IKs, the second component of the delayed K+-current is reduced, and can lead to AP prolongation. Since AP prolongations play an important role in the pathogenesis of ventricular tachycardia, the interaction of bupivacaine rather with the hERG-channel than with cardiac Na+-channels might be the cause of the cardiotoxic effect of the drug. Furthermore the different effect of bupivacaine in the single LQT models underlines the demand of a differentiation of genotypes of LQTS patients within the perioperative management.

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