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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-59636
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5963/


Molekularzytogenetische Eingrenzung der Bruchpunkte von sieben krankheitsassoziierten chromosomalen Rearrangements

Chilian, Bettina

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Basisklassifikation: 44.48
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Kutsche, Kerstin (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.11.2012
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 05.12.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Bis heute sind die Ursachen vieler genetisch bedingter Erkrankungen noch unklar. Für die Identifizierung monogener Krankheitsgene gibt es unterschiedliche Herangehensweisen. Beispielsweise können balancierte, konstitutionelle Chromosomenaberrationen Hinweise auf die Lokalisation eines Krankheitsgens im Genom geben. Insbesondere bei Personen, die ein de novo vorliegendes chromosomales Rearrangement und einen Mendel‘schen Krankheits-phäno¬typ aufweisen, kann davon ausgegangen werden, dass die chromosomale Aberration mit der Erkrankung in Zusammenhang steht. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die chromo¬so-malen Bruchpunkte von sieben Patienten mit einem Krankheitsphänotyp und einer licht¬mi-kros¬kopisch sichtbaren, strukturellen Chromosomenaberration mittels serieller Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungen feinkartiert. Anschließend erfolgte mit Hilfe von Datenbank¬recher¬chen die Identifizierung von Kandidatengenen in der feinkartierten Region, die möglicher¬wei¬se mit dem Krankheitsphänotyp des jeweiligen Patienten in Zusammenhang stehen.
Patient 1 hat eine de novo 5;9-Translokation. Er zeigt eine psychomotorische und sprach¬liche Entwicklungsverzögerung, einen sekun¬dären Mikroce¬pha¬lus und eine Aplasie des Corpus callosum. Der Bruchpunkt in 9p22.1, der zur Unter¬brechung des ADAMTSL1-Gens führt, scheint aus genetischer und biologischer Sicht nicht mit dem Phänotyp des Patienten 1 assoziiert zu sein. Der 5q23.2-Bruchpunkt führt nicht zu einer direkten Unterbrechung eines Gens, dennoch wird ein Positionseffekt auf das 50 Kb proximal zum Bruchpunkt gelegene SNCAIP-Gen, dessen Genprodukt Synphilin-1 eine wichtige neurobiologische Funktion hat, vermutet.
Patient 2, der eine de novo vorliegende, balanciert erscheinende 8;18-Translokation auf¬weist, wurde durch eine motorische und sprachliche Entwicklungsverzögerung, Klein¬wuchs und rezidivierende cerebrale Krampfanfälle auffällig. Während der 8q12.1-Bruchpunkt zur Dis-ruption des CA8-Gens führt, in dem biallelische Mutationen zu einer autosomal-rezes¬siven Bewegungsstörung führen und CA8 daher eher nicht mit dem Phänotyp des Patienten 2 assoziiert ist, kommt es in 18q23 möglicherweise zur Unterbrechung des SALL3-Gens. Das für die Embryonalentwicklung benötigte SALL3-Protein, ein Transkrip¬tions¬faktor, scheint ein attraktives Kandidatengen für den Phänotyp des Patienten 2 zu sein.
Patient 3 zeigt eine psychomotorische und geistige Entwicklungsverzögerung, einen Ven¬tri-kel¬septumdefekt und faziale Dysmorphien. Durch eine zytogenetische Routineunter¬suchung wurde bei ihm eine de novo 11;17-Translokation aufgedeckt. Der Bruchpunkt in 11q13.3 führt zur Unterbrechung des Gens SHANK2, dessen Genprodukt als Gerüst¬protein in der postsynaptischen Dichte exzitatorischer Synapsen eine wichtige Rolle spielt. Da hetero¬zygote SHANK2-Mutationen kürzlich mit mentaler Retardierung und/oder Autismus assoziiert wurden, ist die SHANK2-Disruption mit großer Wahrscheinlichkeit für das Krankheitsbild des Patienten 3 verantwortlich.
Patient 4 ist Träger einer von seiner gesunden Mutter vererbten 1;5-Translokation. Er zeigt eine Entwicklungsverzögerung und autistische Züge. Für Gene im Bereich des 1q41-Bruch-punktes konnte keine Korrelation mit dem klinischen Bild des Patienten hergestellt werden. In 5q31.1 kommt es zur Unterbrechung des Gens CATSPER3, das für einen Cal¬cium¬kanal kodiert und im Gehirn exprimiert wird. Denkbar wäre aber auch ein Positions¬effekt auf die für einen neurologischen Phänotyp interessanten Kandidatengene CDKL3 und NEUROG1, die bis zu 0,6 Mb vom Bruch¬punkt lokalisiert sind.
Patient 5 zeigt eine ausgeprägte Gynäkomastie, einen Bluthochdruck und Übergewicht. Die zytogenetische Untersuchung ergab eine de novo 5;13-Translokation. Obwohl die Bruch-punkte in 5q21.1 und 13q14.12 erfolgreich eingegrenzt wurden, konnte kein Gen in einem der Bruchregionen mit dem Phänotyp des Patienten 5 in Zusammenhang gebracht werden.
Die Patientin 6 mit einer de novo 3;5;6-Translokation weist im Wesentlichen skelettale Veränderungen auf, wie Dolichomelie, Arachnodaktylie, Kyphoskoliose und eine progres¬sive Destruktion der Hüften. Im 5p14.3-Bruchpunkt wird kein Gen direkt unterbrochen, wohin¬ge-gen in 6q23.2 das EYA4-Gen in seiner Integrität gestört ist. Da dominant-negativ wirkende EYA4-Mutationen zu sensorineuralem Hörverlust und dilatativer Kardiomyopathie führen, ist die Unterbrechung von EYA4 und der daraus resultierende Funktionsverlust ver¬mut¬lich eher nicht mit dem Krankheitsphänotyp der Patientin 6 assoziiert. In 3q26.31 kommt es zur Disruption von FNDC3B. Die Beteiligung des vom Fndc3b-Gens kodierten Fad104-Proteins an der Osteogenese lässt einen Zusammenhang zwischen der Unterbrechung von FNDC3B und dem Krankheitsbild der Patientin 6 vermuten. Aber auch das etwa 50 Kb distal von FNDC3B gelegene GHSR-Gen, in dem heterozygote Mutationen zu Kleinwuchs führen, könnte als Kandidatengen für den Phänotyp der Patientin 6 in Frage kommen.
Patientin 7 trägt eine de novo parazentrische 20q-Inversion und zeigt als klinische Merkmale mentale Retardierung, sprachliche und psychomotorische Entwicklungsverzögerung, un-sicheres Gangbild sowie Symptome, die beim Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Syn-drom vorkommen. Der 20q11.23 Bruchpunkt führt zur Unterbrechung von SAMHD1, in dem biallelische Mutationen zum Aicardi-Goutières-Syndrom führen, weswegen der heterozygote Funktionsverlust von SAMHD1 wahrscheinlich nicht mit dem Phänotyp der Patientin 7 asso-ziiert ist. In 20q13.33 wird kein Gen unterbrochen. Dennoch ist ein Positionseffekt auf die benachbarten Gene CHRNA4 und/oder KCNQ2 denkbar, da heterozygote Mutationen in diesen Genen mit bestimmten Epilepsieformen in Zusammenhang gebracht werden und bei etwa 15% der Patienten mit KCNQ2-Mutation ein schwerer Phänotyp mit verzögerter psycho¬motorischer Entwicklung, mentaler Retardierung oder schwerer Enzephalopathie beobachtet wurde.

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