Eigenschaftsbasierte Auswahl von Molekülen aus chemischen Fragmenträumen

Abstract

Die Anzahl synthetisch zugänglicher und potentiell pharmazeutisch relevanter Moleküle wird auf 10^20 bis 10^24 geschätzt. Es ist offensichtlich, dass bei diesen Größenordnungen nicht alle Moleküle auf ihre Wirkung getestet werden können. Untersuchungen oral verfügbarer Arzneimittel haben gezeigt, dass dies in den meisten Fällen auch gar nicht nötig ist. Werden Arzneimittel in einem chemischen Raum abgetragen, der durch einfache physikochemische Eigenschaften aufgespannt wird, häufen sich diese in bestimmten Regionen. Ein vielversprechender Ansatz, bei der Suche nach neuen Wirkstoffen, scheint daher die Suche in diesen Regionen zu sein. Zur Modellierung von chemischen Räumen werden in dieser Arbeit Fragmenträume verwendet. Chemische Fragmenträume modellieren Moleküle über das Produkt von Molekül-Fragmenten und Regeln zur Verknüpfung dieser. Dadurch ist es möglich, pharmazeutisch sinnvoll und sehr effizient auch sehr große chemische Räume zu verwalten. Da Fragmenträume die Grundlage der in dieser Arbeit vorgestellten Programme sind, war ein Aspekt dieser Arbeit, Fragmenträume zunächst mathematisch formal einzuführen. Darauf aufbauend werden zwei Programme für die Navigation von Fragmenträumen vorgestellt. FragView wurde für die interaktive, visuelle Exploration von Fragmenträumen entwickelt. Es stellt Fragmente als zweidimensionale Strukturdiagramme und Regeln in einer Kompatibilitätsmatrix dar. Fragmente können über logische Ausdrücke physikochemischer Eigenschaften ausgewählt werden. Ferner ermöglichen diverse Funktionen, Fragmenträume zu modifizieren und somit bestimmten Anforderungen anzupassen. FragEnum wurde für die effiziente Enumerierung aller Moleküle eines Fragmentraums entwickelt, die ein vorgegebenes physikochemisches Profil aufweisen. Da, je nach vorgegebenem Profil, sehr viele Moleküle generiert werden können, musste auf eine effiziente Implementierung geachtet werden. Zwei Punkte bedurften dabei besonderer Beachtung: Benutzung des vorgegebenen Profils für die Auswahl von Fragmenten und die Vermeidung von redundanten Molekülen. Letzteres führte zu der Entwicklung eines Redundanzfilters, welcher auf Baumtopologien operiert. FragEnum konnte in einem Anwendungsszenario 25 von 33 Fragmenträume enumerieren, die aus bekannten Target-Klassen gewonnen wurden. Die Ergebnisse lieferten interessante Einblicke in die Räume und werden in dieser Arbeit vorgestellt.

The number of chemically accessible compounds with potential drug properties is estimated to be in the range of 10^20 to 10^24. Clearly, an exhaustive exploration of these compounds is not possible. Studies have shown that not all of these molecules need to be tested, since known oral drugs share common attributes. The studies demonstrated that drugs cluster in certain regions, if they are places in a chemical space that is spanned by basic physicochemical properties. Exploring these regions therefore seems to be a promising strategy in the search for new drugs. To model chemical spaces, this work utilises fragment spaces, which represent molecules as products of molecular fragments, and rules that define how to combine them. This provides an efficient and pharmaceutically sensible way of modelling even very large chemical spaces. This work provides a mathematical foundation for fragment spaces and presents two tools which were developed for the navigation of them. FragView facilitates visual and interactive exploration of fragment spaces. It represents fragments as two-dimensional structure diagrams, and rules by means of a compatibility matrix. Fragments can be selected via logical expressions over physicochemical properties and several functions support the customisation of fragments and rules. FragEnum enumerates all molecules in a fragment space that obey a physicochemical profile. Efficiency was one of the key objectives since, depending on the profile, a vast number of molecules need to be enumerated. Two aspects were especially crucial: using the physicochemical profile to guide the selection of fragments, and preventing the occurrence of redundant molecules. The latter drove the development of an efficient tree topology redundancy filter. During application testing, FragEnum was able to enumerate 25 of 33 fragment spaces derived from known target classes. The results provided some interesting insights and are presented in this work.