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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-59969
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2012/5996/


In vitro Studie zur Effektivität von Hsp90-Inhibitoren bei der Therapie des Ösophaguskarzinoms

Quast, Juliane Caroline

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SWD-Schlagwörter: Speiseröhrenkrebs , Hitzeschock-Protein , Adenocarcinom , Trastuzumab , Zellkultur , Chemotherapie
Freie Schlagwörter (Deutsch): Ösophaguskarzinom , Hsp90-Inhibitoren , MTT-Test , Western Blott , Geldanamycin
Basisklassifikation: 44.65
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Bockhorn, Maximilian (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 30.10.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 19.12.2012
Kurzfassung auf Deutsch: Das Ösophaguskarzinom ist eine zumeist tödlich verlaufende Erkrankung. Wie in randomisierten Studien gezeigt wurde, liegt die mediane Überlebenszeit, trotz Einsatz von multimodalen Therapiekonzepten, bei weniger als 22 Monaten. Klinisch ist der nodale Status von erheblicher Relevanz. Bereits nodal-negative Patienten tragen das Risiko von etwa 20%, eine systemische Metastasierung im Laufe der Zeit zu zeigen. Hieraus resultiert die Notwendigkeit der Entwicklung einer wirksamen Chemotherapie, welche aktuell keine klinische Bestätigung im Einsatz findet. Da sich sowohl durch die Anwendung derzeit gängiger Chemotherapeutika, als auch durch Radiotherapie bisher keine Verbesserung der Überlebenszeit zeigte und sich diese zum Teil sogar negativ auf Lebensqualität und Mortalitätsrate auswirkten, ist die Ösophagusresektion nach wie vor die Therapie der Wahl bei kurativer Zielsetzung. Die meisten Patienten mit Ösophaguskarzinom versterben, auch nach kompletter Resektion und negativem Nodalstatus, an einer systemischen Tumorausbreitung.
Das Hsp90 stellt ein attraktives Target in der Onkologie dar. Ein Vorteil der Inhibition des Hsp90 besteht darin, dass gleichzeitig eine Vielzahl von Proteinen, so genannter Hsp90-Clientproteinen, die für das Überleben und Fortschreiten eines bösartigen Tumorleidens wichtig sind, gehemmt werden und somit simultan mehrere für Tumorzellen relevante Wachstumsfaktoren und Signalkaskaden inhibiert werden. Des Weiteren wird durch Hsp90-Inhibitoren mit hoher Selektivität das aktive Tumor-Hsp90, nicht jedoch das Hsp90 gesunder Zellen inhibiert. Dies ist insbesondere von Bedeutung, da hierdurch das Auftreten von Nebenwirkungen, die durch das Abtöten gesunder Zellen bedingt werden, minimiert wird.

Durch simultane Inhibition von mehreren wachstumsrelevanten Faktoren bietet die Hsp90-Inhibition einen potentiellen Therapieansatz bei der Behandlung des Adonokarzinoms des Ösophagus. Wir konnten zeigen, dass Hsp90 in humanen Tumorzelllinien des Adenokarzinoms des Ösophagus und in Lymphknotenmetastasen hoch exprimiert wird und eine Inhibition bereits durch niedrige Dosierung von Hsp90-Inhibitoren (sowohl wasserlösliche (17 AEPGA und DMAG) als auch nicht wasserlösliche (17-AAG)) erreicht werden kann. Die verwendeten Dosierungen führten bereits nach kürzester Zeit zur molekularen Veränderung in der Tumorzelle mit nahezu vollständigem Verschwinden von sämtlichen aktuell als Targettherapie angesehenen Wachstumsfaktoren, wie IGF-IR, EGF-R1 und Her-2. Insbesondere die Tatsache, dass Hsp90-Inhibitoren nicht nur in Primärtumorzellen, sonder auch in Lymphknoten-metastasen zu einer Inhibition der wachstumsrelevanten Faktoren führt, verweist auf das Potential dieses Ansatzes als mögliche Therapieoption. Wir konnten des Weiteren zeigen, dass die molekulare Imbalance in den Tumorzellen zur signifikanten Proliferationshemmung der jeweiligen Zellreihe führte.
Ein wichtiges Ergebnis unserer Studie war, dass Unterschiede in der Sensibilität beziehungsweise Sensitivität gegenüber den verschiedenen Hsp90-Inhibitoren bei gleicher Tumorentität bestehen und die wasserlöslichen Hsp90-Inhibitoren eine gleich gute Wirksamkeit wie die wasserunlöslichen zeigten.
So konnte mittels MTT-Test gezeigt werden, dass sowohl das in DMSO lösliche 17 AAG, als auch die wasserlöslichen Medikamente 17 AEP-GA und 17-DMAG eine deutliche antitumoröse Wirkung in den in-vitro-Versuchen der unterschiedlichen Ösophaguszelllinien aufwiesen. Die verschiedenen Tumorzelllinien zeigten deutliche Unterschiede in der Sensibilität gegenüber den verwendeten Medikamenten. OE19 war die mit Abstand sensitivste und OE33 die am wenigsten sensitive der vier getesteten Ösophaguskarzinomzelllinie, die Zelllinie LN1590 aus einer Lymphknotenmetastase inbegriffen.
Diese antiproliferative Wirkung einer Hsp90-Inhibition konnte auch auf molekularer Ebene mittels Western Blott und durch die immunzytologische Peroxidase-Analyse bestätigt werden.

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