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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-60111
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6011/


Regulatorische T-Zellen bei Erstdiagnose autoimmuner Lebererkrankungen : eine histologische und klinische Charakterisierung

Franke, Björn

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Freie Schlagwörter (Deutsch): autoimmune Hepatitis , primär biliäre Sklerose , primär sklerosierende Cholangitis , Foxp3 , regulatorische T-Zellen
Freie Schlagwörter (Englisch): autoimmune hepatitis, primary biliary sclerosis , primary sclerosing cholangitis , Foxp3 , intial diagnosis , regulatory T-Cells
Basisklassifikation: 44.61
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schramm, Christoph (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 23.11.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 17.01.2013
Kurzfassung auf Deutsch: Ziel dieser Arbeit war eine klinische und laborchemische Charakterisierung von Patienten, bei denen die Erstdiagnose einer AIH, PBC, PSC oder NASH Erkrankung gestellt worden ist. In histolo-gischen Untersuchungen wurde die Entzündungsaktvität (mHAI) bei Erstdiagnose bestimmt. Im experimentellen, praktischen Teil wurden verschiedene immunhistochemische Färbungen angefertigt um im Lebergewebe der Patienten die Zusammensetzung des Immunzellinfiltrats bei Erstdiagnose zu charakterisieren. Vor dem Hintergrund aktueller Fragestellungen lag ein besonderer Fokus auf der Rolle regulatorischer FoxP3+ T-Zellen. Eine gemeinsame Betrachtung mit den zusätzlich erhobenen Parametern erlaubte nicht nur Aussagen über Anzahl und Verteilung von Tregs in den verschiedenen Hepatopathien, sondern auch die Bewertung in Hinblick auf die histologische entzündliche Aktivität und das Verhältnis zu übergeordneten Zellpopulationen.
Die Auswertung der immunhistochemischen Färbungen hat ergeben, dass sich der überwiegende Teil des Entzündungsinfiltrats erwartungsgemäß in den Portalfeldern befindet. Hier übersteigen die Zellzahlen/mm² jene im Leberläppchen teilweise um das 10- bis 25-fache. Die Zellpopulationen im Leberläppchen verändern sich in der Regel gleichsinnig zu jenen im Portalfeld. Lediglich bei den CD20+, CD163+ und MPO+ Zellpopulationen sind unterschiedliche Tendenzen in den verschiedenen Lokalisationen zu beobachten. Die Population der CD4+ T-Helfer Zellen ist deutlich größer als beispielsweise bei Untersuchungen im peripheren Blut. Mit Ausnahme der PSC-Patienten finden sich annährend gleich große Zellpopulationen von CD4+ und CD8+ Zellen.
In Hinblick auf regulatorische T-Zellen zeigen die Resultate dieser Arbeit im Portalfeld und im Leberläppchen eine hohe Anzahl FoxP3+ bei Patienten mit einer AIH. Für Patienten mit PBC konnte eine Erhöhung gegenüber PSC-Patienten im Portalfeld gezeigt. Die AIH und PBC Patienten zeigen die höchsten Werte in der histologischen Entzündungsaktivität (mHAI). Bei einer gemeinsamen Untersuchung dieser beiden Patientengruppen zeigt sich für die Anzahl der FoxP3+ im Portalfeld ein Zusammenhang mit dem mHAI-Score bzw. des portalen Infiltrats CD3+ und CD4+ T-Zellen. Bei den Patienten mit einer AIH fand sich ein signifikant höheres Verhältnis von Foxp3+ Zellen zu CD3+ Zellen. Die Hypothese des numerischen Defizits lässt sich für Patienten mit einer AIH und wahrscheinlich auch für Patienten mit einer PBC nicht belegen. Andere Mechanismen müssen dazu führen, dass der immunologisch vermittelte Leberschaden nicht effektiv verhindert wird. Bei den PSC-Patienten zeigten sich in vielen Fällen niedrige Zellzahlen im Entzündungsinfiltrat. Ob diese Unterschiede, insbesondere in Hinblick auf die signifikant geringere Anzahl von Foxp3+ T-Zellen mit der niedrigeren Entzündungsaktivität zusammenhängen oder eine pathogenetische Rolle in der PSC spielen, lässt sich dabei noch nicht abschließend beantworten.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen Unterschiede zwischen den jeweiligen autoimmunen Hepatopathien. Sie leisten einen wichtigen Beitrag zur Diskussion um Anzahl, Lokalisation und Funktion regulatorischer T-Zellen bei diesen Erkrankungen und zeigen multiple Ansatzpunkte für anschließende Arbeiten.
Kurzfassung auf Englisch: Aim of this study was a clinical and laboratory characterisation of patients at the time of the initial diagnosis of their AIH, PBC, PSC or NASH disease. The activity of inflammation (mHAI) was assessed in histological examinations. To characterise the different immune cells infiltrating the liver at the time of the patient’s initial diagnosis immunhistochemical stainings were made.
There was a special focus on the role of regulatory Foxp3+ T-cells in immunological liver diseases. A combination of our findings on Foxp3+ T-cells and the additionally raised data enabled us not only to describe the frequency and localisation of Tregs in the different liver diseases, but also allowed a comparison with the activity of liver inflammation and the ratio to superordinated T-Cell populations.
The analysis of the immunhistochemical stainings showed that the predominant portion of the inflammatory infiltrate was to be found as expected in the portal fields. Here the absolute numbers of cells/mm2 outvalue cell numbers were in many cases 10- to 25-times higher than in the liver lobules. Variations in cell populations in the liver lobules were normally accordant to those in the portal fields. Only among the populations of CD20+, CD163+ and MPO+ cells inconsistent distributions among the different localisations were shown. The population of CD4+ T-helper cells waas for example much bigger than described in samples from the peripheral blood. Except for patients with PSC the size of CD4+ and CD8+ T-cell populations in the liver specimens was almost equal.
In regard to regulatory T-cells the results of this study showed the highest numbers of Tregs in the portal fields and the liver lobules of patients with AIH. In patients with PBC an increased number of T-cells in the portal fields could be shown in comparison to patients with PSC. Patients with AIH and PBC showed the highest grading of histological inflammatory activity (mHAI). A combined analysis of these two groups showed a positive association between the Foxp3+ Tregs in the portal fields and the mHAI score and also the CD3+ and CD4+ in the portal fields. Patients with AIH showed a significant higher proportion of Foxp3+ Tregs to CD3+ Cells. In this study the hypothesis of a numerical deficiency of Foxp3+ Tregs could not be proved in patients with AIH and probably also not for PBC patients. There must be other mechanisms that are responsible for the inefficient prevention of an immunological liver inflammation in these patients. In patients with PSC reduced cell frequencies could be shown in many cell populations. If these differences in frequencies, especially the lower frequency of Foxp3+ Tregs, contribute to the pathogenesis of PSC or if they result from the lower histological inflammatory activity (mHAI) remains to be answered in the future.
The results of this study show differences between the various autoimmune liver diseases. They contribute important insights into the current discussions regarding frequency, localisation and function of regulatory T-Cells in patients with autoimmune liver diseases and they provide multiple starting points for proceeding studies.

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