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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-60745
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6074/


Klinische und histologische Charakterisierung von Leberzelladenomen : eine retrospektive Analyse

Platzmann, Anna Maria

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SWD-Schlagwörter: Adenom , Leberzelladenom , Maligne Transformation
Freie Schlagwörter (Deutsch): Immunhistochemie
Freie Schlagwörter (Englisch): hepatocellular adenoma , liver cell adenoma , immunohistochemistry , malignant transformation , hepatocellular carcinoma
Basisklassifikation: 44.65
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Nashan, Björn (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.02.2013
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 28.02.2013
Kurzfassung auf Deutsch: Ziel dieser retrospektiven Untersuchung war es, zum einen die immunhistochemische Klassifikation aus Bordeaux von Bioulac-Sage et al. 2007 auf ihre Praktikabilität zu überprüfen, zum anderen anhand dieser die Indikationen für die chirurgische Therapie von Leberzelladenomen kritisch zu evaluieren. Dafür wurden die resezierten Operationspräparate und Stanzbiopsien der Adenompatienten, die von 1996 bis 2010 im Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf behandelt worden waren, nachträglich immunhistochemisch analysiert. Die Auswahl der verwendeten immunhistochemischen Marker richtete sich nach der Bordeaux-Klassifikation von Bioulac-Sage von 2007. Insgesamt wurden 46 Patienten untersucht, von denen 42 Patienten operiert und 4 Patienten biopsiert wurden. Von diesen Patienten wurden jeweils Färbungen auf ß-Catenin, Glutaminsynthetase (GS), Glypican-3, Liver Fatty Acid Binding Protein (LFABP), Serum-Amyloid A (SAA), Ki67-Antigen (=Mib-1) und Zytokeratin 7 (CK-7) durchgeführt. Parallel dazu wurden statistische Daten wie Alter und BMI, und postoperativ Komplikationen und Verlauf mit der Frage nach Rezidiven und Rekurrenzen erhoben. Insgesamt konnten histologisch sechs Subtypen identifiziert werden: genetisch fettreiche Adenome (entspricht den Hepatocyte Nuclear Factor (HNF)1-α inaktivierten Adenomen aus Bordeaux), sekundär fettreiche Adenome, inflammatorische Adenome, ß-Catenin positive Adenome, sonstige Adenome und Adenom/Karzinom-Mischtumoren. Die genetisch fettreichen Adenome zeichneten sich histologisch durch einen hohen Fettgehalt im Tumor mit negativer Anfärbung von LFABP aus, das LFABP war dafür stark positiv in den fettarmen Hepatozyten. Klinisch umfasste die Gruppe 13% der Patienten (6 Patienten). Keiner hatte eine Alkoholanamnese. Die sekundär fettreichen Adenome präsentierten sich histologisch durch einen hohen Fettgehalt im Tumor bei gleichzeitig starker LFABP Anfärbung, das normale Lebergewebe war fettarm und zeigte ebenfalls eine starke LFABP Anfärbung. Klinisch gehörten 13% der Patienten dieser Gruppe an. Die inflammatorischen Adenome zeigten histologisch einen Tumor zwischen fettarm und fettreich, eine starke SAA Anfärbung mit größtenteils ebenfalls starker LFABP Anfärbung. Klinisch war es mit 26% der Adenome die zweitgrößte Gruppe. Zu den ß-Catenin positiven Adenomen zählte nur ein fettarmer Tumor mit zusätzlich starker SAA Anfärbung, der LFABP positiv war. Mit klinisch nur einem Fall und 2% der Patienten bestehen statistisch nur limitierte Aussagemöglichkeiten.
Die sonstigen Adenome zeigten histologisch eine heterogene Anfärbung der Marker. Klinisch war es die größte Gruppe, die 30% der Patienten umfasste.
Die Adenom/Karzinom-Mischtumoren zeigten sich histologisch als fettarm, bei starker LFABP Anfärbung im Tumor. Klinisch gehörten 17% der Patienten dieser Gruppe an. Auffällig war der niedrige Anteil der ß-Catenin mutierten Tumoren (in dieser Studie nur 1 Patientin) und der hohe Anteil an maligner Transformation von 21,7%. In der Studie von Bioulac-Sage et al. aus dem Jahr 2007 wurde behauptet, dass die maligne Transformation von Adenomen mit der ß-Catenin Mutation korreliert, d.h. dass alle Tumoren, die in dieser Studie HCC Anteile hatten, oder später im Verlauf ein HCC entwickelt haben, ß-Catenin mutiert waren. In dieser Studie wurde nachgewiesen, dass auch Tumoren ohne immunhistochemisch nachweisbarem, mutierten ß-Catenin maligne transformieren können, es fanden sich in der Gruppe der sekundär fettreichen, der sonstigen Adenome sowie in der Gruppe der Mischtumoren Adenom/Karzinom Rekurrenzen und maligne Transformation in Form von HCC. Die anderen Marker, die Bioulac-Sage für ihre Subtypisierung verwendeten, erwiesen sich jedoch als durchaus geeignet und nachvollziehbar für eine morphologische Klassifikation der Leberzelladenome. Zusammenfassend kann somit gesagt werden, dass die immunhistochemische Charakterisierung zur Hilfe für die histologische Subtypisierung geeignet ist, jedoch keine Hilfe für die Erstellung einer chirurgischen Indikation ist. Dies hat zwei Gründe:
Selbst wenn man eine exakte Diskriminierung erreichen könnte, gäbe es immer noch den sampling error. Sampling error bedeutet, dass am maligne transformierten Gewebe vorbeigestanzt wird und der Tumor somit als Adenom gewertet wird, obwohl er bereits maligne Anteile enthält. Aufgrund des hohen Transformationsrisikos sollten HCA generell operiert werden, und nur bei wenigen typischen Fällen verlaufskontrolliert werden. Die Biopsie kann in Grenzfällen hilfreich sein, um bei multimorbiden Patienten eine zusätzliche Entscheidunghilfe zu erhalten. Auch bei diesen muss man sich jedoch stets des Wissens um den sampling error bewusst sein. Hiermit bleibt bei kritischer Bewertung der histopathologischen Aufarbeitung des Gewebes und unter Berücksichtigung der Verläufe bei den Patienten die dringende Empfehlung, Patienten bei Verdacht auf ein Adenom prinzipiell zu operieren.
Kurzfassung auf Englisch: The aim of this retrospective study was to firstly review the immunohistochemical classification of Bioulac Sage et al. from Bordeaux, which was published in the Journal of Hepatology in 2007, for its practicability, and to secondly evaluate the indications for surgical treatment of liver cell adenoma based on the immunhistochemical classification.
To this end, we retrospectively analyzed the resected surgical preparations and biopsies of adenoma patients by immunohistochemistry, who had been treated between 1996 to 2010 at the University Medical Center Hamburg-Eppendorf. The selection of the immunohistochemical markers was based on the classification of Bordeaux by Bioulac-Sage from 2007. A total of 46 patients were studied, of which 42 patients had surgery, and 4 patients were biopsied. Immunohistochemistry was performed by using stains of the following antibodies: ß-catenin, glutaminesynthetase (GS), glypican-3, liver fatty acid binding protein (LFABP), serum amyloide a (SAA), Ki67 antigen (= Mib-1) and cyotokeratin 7 (CK-7). In parallel, statistical data was collected, such as preoperatively age and BMI as well as post-operative data, e.g. complications and the course of the disease with a high attention on relapses and recurrences. Altogether we histologically identified six subtypes: genetically high fat content adenomas (which equals the hepatocyte nuclear factor (HNF) 1-a inactivated adenomas from Bordeaux), secondary fatty adenomas, inflammatory adenomas, ß-catenin positive adenomas, other adenomas and adenoma/carcinoma mixed tumors . The genetically high fat content adenomas were characterized histologically by a high fat content in the tumor with negative staining of LFABP,at the same time LFABP was strongly positive in the defatted hepatocytes. Clinically, the group included 13% of patients (6 patients). None had a history of alcohol use. The secondary fat adenomas presented themselves histologically by a high fat content in the tumor coupled with strong LFABP staining, the normal liver tissue was low in fat and also showed a strong LFABP staining. Clinically the group consisted of 13% of the patients. The inflammatory adenomas showed a tumor tissue histologically between low-fat and fat-rich, strong staining of SAA, also strong staining of LFABP in most of the cases. Clinically, it was 26% of the adenomas, making the second largest group.
The ß-catenin positive adenomas only consisted of one case. This tumor was defatted showing LFABP positive staining with additional strong staining of SAA. Clinically with only one case and 2% of patients there are very limited possibilities for statistical statements.
Other adenomas histologically showed a heterogeneous staining of the different markers. Clinically, it was the largest group, which comprised 30% of patients. The adenoma/carcinoma mixed tumors were histologically defatted with a strong staining of LFABP in the tumor. Clinically, 17% of patients belonged to this group. Striking was the low percentage of ß-catenin mutated tumors (in this study, only 1 patient) and the high proportion of malignant transformation of 21.7%. In the study by Bioulac-Sage et al. in 2007 it was claimed that malignant transformation of adenomas correlated with ß-catenin mutation, ie that all tumors in this study which had hepatocellular carcinoma (HCC) shares, or later in the course developed a HCC were ß-catenin mutated. In this study it was shown that even without immunohistochemically detected ß-catenin mutation, adenomas can undergo malignant transformation. We found recurrences and malignant transformation in the group of the secondary fat adenomas, other adenomas and the adenoma/carcinoma mixed tumors. The other markers Bioulac-Sage used for their subtyping proved to be quite appropriate, and understandable for a morphological classification of liver cell adenomas. In summary it can thus be said that the immunohistochemical characterization is a suitable aid for the histological subtype classification, but no help for the creation of a surgical indication. There are two reasons for this statement:
First, even if one could achieve accurate discrimination, there would still be the sampling error, meaning that with a biopsy you can always miss the transformated tissue.
Secondly, due to the high risk of transformation hepatocellular adenoma should generally undergo surgery as only few typical cases can be surveyed for a limited period of time.
The biopsy may be helpful in limiting cases to obtain an additional decision support in multi-morbid patients. However, even in these patients, one must always be aware of sampling errors. After the critical review of the histopathological workup of the tissue and taking into account the characteristics of the patients there remains a strong recommendation to operate on patients with a suspicion of a liver cell adenoma.

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