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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-61010
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6101/


Die Rolle von UCH-L1 für die podozytäre Entdifferenzierung in der membranösen Glomerulonephritis

Klupp, Eva-Maria Theresia

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SWD-Schlagwörter: membranöse Glomerulonephritis
Freie Schlagwörter (Deutsch): UCH-L1
Basisklassifikation: 44.88
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Stahl, Rolf A. (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.02.2013
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 18.03.2013
Kurzfassung auf Deutsch: Thema der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Rolle der Ubiquitin C-terminalen Hydrolase L1 (UCH-L1) für den podozytären Phänotyp und die Proteindegradation. UCH-L1, ein Schlüsselenzym des Ubiquitin-Proteasom-Systems, spielt eine Rolle bei der Degradation von Proteinen und ist assoziiert mit neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs. Bei bestimmten Nierenerkrankungen, wie der mGN, konnte eine podozytäre Neuexpression von UCH-L1 gezeigt werden. Die membranöse Glomerulonephritis ist die häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms im Erwachsenensalter. Die Therapiemöglichkeiten basieren bis heute meist nur auf empirischen Untersuchungen. Zur Entwicklung einer kausalen Therapie ist es wichtig den Pathomechanismus der membranösen Glomerulonephritis näher zu erforschen und weitere Kenntnisse über die Reaktion von Podozyten auf Schaden und ihre Rolle bei der Pathogenese der membranösen Glomerulonephritis zu erhalten.
Hierzu wurden die UCH-L1-Expression und deren Einfluss auf die Differenzierung und Morphologie muriner Podozyten mit stabiler UCH-L1 Überexpression oder UCH-L1 Defizienz untersucht. Außerdem sollte geklärt werden, ob eine UCH-L1 Überexpression oder Defizienz die proteasomale und autophagosomale Proteindegradation in Podozyten beeinflusst. In der Passiven Heymann Nephritis, einem Rattenmodell der membranösen Glomerulonephritis, wurde die Rolle von UCH-L1 in vivo für den Verlauf der podozytären Schädigung untersucht. Die Zellkulturexperimente zeigten einen inversen Zusammenhang zwischen dem zellulären Differenzierungsstatus und der UCH-L1 Expression. Podozyten mit UCH-L1 Überexpression zeigten bei Kultivierung unter permissiven und nicht-permissiven Bedingungen einen undifferenzierten Phänotyp mit wenig Zellfortsätzen und einer gesteigerten Proliferation und Apoptoserate. Podozyten mit UCH-L1 Defizienz hingegen begannen bereits unter nicht-permissiven Bedingungen in einen arborisierten Phänotyp auszudifferenzieren. Es kam dazu zum Teilungsstopp und zur Ausbildung polyploider Zellen. Weitere Experimente zeigten einen Einfluss von UCH-L1 auf die proteasomale und autophagosomale Proteindegradation. Bei UCH-L1 überexprimierenden Podozyten wurde eine Akkumulation von Mono- und Polyubiquitin und nach zusätzlicher Hemmung des zellulären Proteasoms durch MG132 auch eine UCH-L1 abhängige Ubiquitinaggregatbildung festgestellt. Weiterhin hemmente UCH-L1 die Aktivität des Proteasoms. Bei UCH-L1 Defizienz kam es zur Akkumulation von Autophagosomen bei verringertem autophagosomalen Flux. In der Passiven Heymann Nephritis konnte durch frühzeitige Hemmung der UCH-L1-Hydrolaseaktivität eine verringerte podozytäre Schädigung beobachtet werden mit einer signifikanten Reduktion der Proteinurie.
Eine UCH-L1-Hemmung könnte daher ein therapeutische Konzept bei membranöser Glomerulonephritis beinhalten, möglicherweise durch Beeinflussung der Degradation von Proteinen, die eine Rolle bei der schadenbedingten Entdifferenzierung des Podozyten spielen.

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