Funktion des Chemokinrezeptors 5 bei der experimentellen murinen Lupusnephritis

Abstract

Die Leukozyten-Infiltration ist ein charakteristisches Merkmal der menschlichen und der experimen- tellen Lupusnephritis. Die Leukozyten-Infiltration steht dabei in enger Relation zu dem Verlust der Nierenfunktion. Der Chemokin-Rezeptor CCR5 wird auf Monozyten und auf T-Zellen exprimiert. Eine wichtige Funktion von CCR5 besteht darin, diese Zellen in entzündeten Organen zu rekrutieren. Um die funktionelle Rolle von CCR5 bei Lupusnephritis zu untersuchen, wurden Mäuse ohne CCR5 zu einem MRL-Fas (lpr) (MRL/lpr) genetischen Hintergrund zurückgekreuzt. Unerwarteter Weise entwi- ckelten die CCR5 (-/-) MRL/lpr-Mäuse bezüglich der glomerulären Gewebsschädigung und der Al- buminurie einen gravierenderen Verlauf der Lupusnephritis. Die Verschlechterung der Nephritis war mit einem Gesamtanstieg der mononukleären Zell-Infiltration in der Niere assoziiert. Dagegen waren die T-Zellantwort, die Bildung von Autoanti- körpern sowie das renale Leukozyten-Subtypen Gleichgewicht von dem CCR5-Mangel unabhängig. Der renale und systemische Proteingehalt des CCR5-Liganden CCL3, welcher auch Leukozyten rekru- tiert und dabei den alternativen Rezeptor CCR1 aktivieren kann, war bei nephritischen CCR5(-/-) MRL/lpr-Mäusen ebenfalls deutlich erhöht. Weitere Untersuchungen ergaben, dass die systemische Zunahme der CCR5/CCR1-Liganden auch in nicht immunisierten CCR5 (-/-) C57BL/6- Mäusen statt- fand. Dieser Anstieg war auf eine verringerte Clearance zurückzuführen und nicht auf eine Überpro- duktion von CCL3. Zusammengefasst unterstützen diese Daten die Hypothese, dass in entzündeten Geweben der CCR5-abhängige Verbrauch seiner eigenen Liganden als eine negative Feedback-Schleife hemmend auf die lokalen Chemokin-Ebenen wirkt, was wiederum die Rekrutierung weiterer Entzün- dungszellen hemmt.