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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-61494
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6149/


Einfluss von CD83 auf die Funktion muriner B-Zellen (Mus musculus; Linnaeus, 1758)

Uhde, Melanie

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Basisklassifikation: 42.13
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fleischer, Bernhard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 01.03.2013
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 25.04.2013
Kurzfassung auf Deutsch: Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen, dass CD83 als Negativregulator die BZR-vermittelte Signalgebung hemmt. Die Analyse distaler Signalereignisse hat gezeigt, dass die Überexpression von CD83 zu einer reduzierten Aktivierung der MAPK ERK1/2 nach Engagement des BZR führt. Diese vermittelt in B-Zellen sowohl proliferative Signale als auch wichtige Signale für
die Differenzierung und das Überleben. Aufgrund der verminderten Aktivierung von ERK1/2 und wahrscheinlich weiterer Faktoren, wurde in allen CD83Tg B-Zellsubpopulationen eine signifikant reduzierte Proliferation beobachtet, welche die reduzierte Ig-Freisetzung nach BZRAktivierung
erklärt. Zudem konnte gezeigt werden, dass ausschließlich CD83Tg FO B-Zellen eine gesteigerte Apoptoserate aufweisen, die bereits bei frisch isolierten B-Zellen beobachtet wurde. Es kann deshalb angenommen werden, dass die Überexpression von CD83 nicht nur
BZR-vermittelte Signale nach Ag-Kontakt inhibiert, sondern auch mit der tonischen Signalgebung durch den BZR interferiert. Tonische BZR-vermittelte Signale sind für die Differenzierung und das Überleben insbesondere von FO B-Zellen essenziell. Eine Störung dieser Signale durch die transgene CD83-Expression kann deshalb die Entwicklung reduzierter Anzahlen von FO
B-Zellen in CD83Tg Mäusen sowie deren reduzierte Überlebensdauer erklären. Die Mechanismen, über die CD83 einen inhibitorischen Effekt auf die BZR-Signalgebung ausübt, sind nicht bekannt. CD83 selbst ist nicht in der Lage, intrazelluläre Signale zu übermitteln und muss daher mit anderen Signalmolekülen interagieren. Noch unveröffentlichte Daten zeigen, dass
CD83 mit dem BZR sowie mit CD22, einem inhibitorischen Korezeptor des BZR, assoziiert. CD83 könnte deshalb Teil des CD22-vermittelten inhibitorischen Signalwegs sein.Im Gegensatz dazu verstärkt CD83 die TLR4-vermittelten Signalgebung und steigert die LPSinduzierte
IL-10-Produktion. Mit Hilfe von IL-10 Reportermäusen, die mit Wt beziehungsweise CD83Tg Mäusen gekreuzt wurden, konnte gezeigt werden, dass sowohl TN als auch MZ B-Zellen IL-10 produzieren. Die Überexpression von CD83 steigert jedoch ausschließlich die Expression von IL-10 in MZ B-Zellen. In dieser Subpopulation wurde eine erhöhte Frequenz IL-
10-produzierender Zellen beobachtet. Die Untersuchung intrazellulärer Signalereignisse zeigte weiter, dass CD83Tg MZ B-Zellen, jedoch nicht FO B-Zellen, auf die Stimulation mit LPS mit einer gesteigerten Aktivierung von ERK1/2 reagieren. Es wurde bereits beschrieben, dass ERK1/2 für die Induktion von IL-10 in Ag-präsentierenden wie DZ und Makrophagen essenziell ist. Mit Hilfe des MEK-spezifischen Inhibitors U0126 konnte in dieser Arbeit demonstriert werden, dass die Aktivierung von ERK1/2 auch in B-Zellen eine wichtige Rolle für die Induktion der IL-10-Expression spielt. Die verstärkendeWirkung von CD83 auf IL-10-Expression bei TLR4-Engagement war nicht auf dasMZB-Zellkompartiment beschränkt, sondern wurde auch
in CD83Tg DZ beboachtet. Die Untersuchung der Proliferation der verschiedenen B-Zellsubpopulationen aus Wt und CD83Tg Mäusen nach TLR4-Engagement zeigte keine Unterschiede. Allerdings konnte die Stimulation mit LPS nicht die Apoptose von CD83Tg FO B-Zellen verhindern. Mögliche Ursache hierfür ist die schwache Expression des TLR4 auf naiven FO B-Zellen, die keine starke Induktion überlebenswichtiger Faktoren wie ERK1/2 erlaubt. Naive MZ B-Zellen exprimieren dagegen den LPS-bindenden Rezeptor in stärkerem Maße und reagieren schneller auf diesen TLRLiganden. So konnte auch gezeigt werden, dass Wt MZ B-Zellen das CD83-Molekül wesentlich schneller als FO oder TN B-Zellen heraufregulierten. Schließlich konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass CD83 mit LPS-bindenden Regionen auf der Oberfläche von Makrophagen koaggregiert. Die in Gegenwart von CD83 gesteigerte IL-10-Freisetzung bei Stimulation mit LPS beruht deshalb wahrscheinlich auf der Interaktion mit einer oder mehreren Komponenten des LPS-Rezeptorkomplexes, zu dem CD14, MD-2 und TLR4 selbst gehören. Alle bislang beschriebenen Untersuchungen zur Funktion von CD83 wurden mit Hilfe der
CD83Tg Maus erhalten, die das Molekül auf allen kernhaltigen Zellen überexprimiert. CD83 übt auch einen Einfluss auf die B-Zellentwicklung aus, was in einer reduzierten Anzahl reifer FO B-Zellen in CD83Tg Mäusen resultiert. Es ist deshalb nicht auszuschließen, dass auch während der Entwicklung erworbene Defizite zur veränderten Aktivierung und Funktion von
reifen CD83Tg B-Zellen beitragen. Um solche Effekte auszuschließen, wurde in dieser Arbeit die CD83KI Maus hergestellt, die die konditionelle Expression des CD83-Moleküls in definierten Zellpopulationen erlaubt. Diese Maus steht nun zur Verpaarung mit Cre19-, Cre21- und Cre23-Mäusen zur Verfügung. Die vergleichende Analyse der Nachkommen wird eine Differenzierung
der Effekte von CD83 auf die B-Zellentwicklung, -aktivierung und –funktion erlauben.

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