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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-61821
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6182/


Wirkungsweise des Nitroxyldonators NCA an hypertrophierten und ß–adrenerg desensibilisierten Kardiomyozyten

Wahab, Azadeh

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SWD-Schlagwörter: Inotropie , Hypertrophie , Pharmakologie , Herzmuskelzelle , Desensibilisierung , Sympathikus
Freie Schlagwörter (Deutsch): Nitroxyl , Nitroxyldonator
Basisklassifikation: 44.85 , 44.61 , 44.38
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Böger, Rainer (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.05.2013
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 11.06.2013
Kurzfassung auf Deutsch: Kontraktile Dysfunktion und eine reduzierte Antwort auf ß-adrenerge Stimulation sind charakteristisch für die Herzinsuffizienz. Vor allem Medikamente zur risikoarmen Verbesserung der Herzfunktion werden derzeit benötigt. Nitroxyl (HNO) verbessert die Kontraktilität in insuffizienten Herzen und stellt einen attraktiven Kandidaten für die medikamentöse Behandlung von Herzerkrankungen dar. Aufgrund der hohen Reaktionsfreudigkeit von HNO wird in experimentellen Studien auf HNO-Donatoren zurückgegriffen. Unterschiedliche HNO-Donatoren wurden bisher erforscht, darunter auch das häufig verwendete AS, welches jedoch in biologischen Systemen Limitationen aufweist. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zu untersuchen, ob der pure und lang anhaltende HNO-Donator 1-Nitrosocyclohexyl Acetat (NCA) eine positive Inotropie in normalen und in hypertrophierten ventrikulären Kardiomyozyten induziert. Dabei wurden die Kardiomyozyten aus Mausherzen isoliert, welche in vivo über einen Zeitraum von 5 Tagen entweder mit einer pathologischen Isoprenalin- Infusion (Iso; 30 μg/g pro Tag) oder einer 0,9% NaCl-Infusion (Kontrollen) behandelt wurden. Sarkomerlängenveränderung und Kalziumtransienten wurden simultan mit Hilfe des IonOptix Systems in Gegenwart von Fura-2 AM gemessen. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass es unter NCA Einfluss konzentrationsabhängig zu einer Kontraktilitätszunahme um +40-200% (EC50 ~ 55μM) kam. Dabei erfolgte der Anstieg zu einem gleichen Ausmaß sowohl in den gesunden als auch in den hypertrophierten Kardiomyozyten. Hingegen bewirkte eine akute Isoprenalin-Applikation (ISO 1μM) eine abgeschwächte Inotropiesteigerung in den chronisch ß-adrenerg stimulierten und hypertrophierten Kardiomyozyten. Eine Konzentration von 60 μM NCA, nahe der EC50, steigerte die Sarkomerlängenverkürzung (um 250%) circa zweifach stärker, als die intrazellulären Kalziumtransienten
(um 120%), was neben der Erhöhung des Kalziumumsatzes im SR auf eine Kalzium-Sensitivierung der Myofilamente hindeutet. Bedeutender Weise kommt es unter NCA zu keiner nachteiligen Veränderung der diastolischen
Kalziumkonzentration oder des Gesamtkalziumgehaltes im SR, was auf
ein geringes Arrhythmiepotenzial der Substanz schließen lässt. Abschließend
zeigt die vorliegende Arbeit, dass die Freigabe von HNO aus NCA eine starke
Zunahme der Inotropie in normalen und ß-adrenerg desensibilisierten ventrikulären Myozyten hervorgerufen hat. Diese Wirkungen legen nahe, dass NCA das Potenzial hat, als neuer HNO-Donator eingesetzt zu werden. Die Arbeit dient somit als Grundlage für die weitere Überprüfung des Donators NCA in anschließenden in vivo Experimenten, um die Effizienz und Sicherheit von NCA in der Therapie der Herzinsuffizienz zu erforschen.
Kurzfassung auf Englisch: The new HNO donor, 1-nitrosocyclohexyl acetate, increases contractile force in normal and β-adrenergically desensitized ventricular myocytes.

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