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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-62117
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6211/


Immature renal dendritic cells recruit regulatory CXCR6+ invariant Natural Killer T cells to attenuate crescentic GN

Die nekrotisierende Glomerulonephritis wird, durch die Rekrutierung von regulatorischen, CXCR6+ invarianten Natürlichen Killer T Zellen durch unreife renale Dendritische Zellen, abgeschwächt

Riedel, Jan-Hendrik

Originalveröffentlichung: (2013) Journal of the American Society of Nephrology
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SWD-Schlagwörter: Glomerulonephritis , Leukozyten , Maus , Dendritische Zellen , T-Lymphozyten
Freie Schlagwörter (Deutsch): Chemokin , Chemokinrezeptor , NKT Zellen , Zytokine
Freie Schlagwörter (Englisch): Glomerulonephritis, Dendritic cells, Chemokine , Mouse , NKT cells
Basisklassifikation: 44.88 , 44.45 , 44.61 , 44.78
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Panzer, Ulf (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.05.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 18.06.2013
Kurzfassung auf Englisch: Glomerulonephritis (GN), as a disease category, is one of the leading causes of progressive renal failure leading to end-stage renal disease. Among the different types of GN, crescentic GN is the most aggressive form with the worst prognosis. Crescentic GN represents a heterogeneous collection of disease entities such as ANCA-associated GN and anti-glomerular basement membrane (GBM) nephritis. Cell-mediated renal damage is, however, a fundamental characteristic of each form of crescentic GN.
Nephrotoxic nephritis (NTN) is a well-established murine model of crescentic glomerulonephritis. In this model, a sheep antiserum raised against kidney cortical components is injected into mice resulting in activation of Th1 and Th17 cells in lymphatic organs. Due to their specificity, sheep immunoglobulins are preferentially deposited in the kidney, inducing tissue destruction by infiltrating activated Th1 and Th17 cells. These cells subsequently activate intrarenal macrophages and drive neutrophil recruitment, causing renal tissue injury.
Dendritic cells (DCs) are professional antigen-presenting cells that play a pivotal role in the priming and activation of effector T cells, but under certain circumstances might also protect against an overwhelming inflammatory response by so far less well characterized mechanisms. Renal DCs form an extensive parenchymal network that spans the entire tubulointerstitium, ensuring complete surveillance of the kidney to protect it, for example, against infections ascending through the tubular system. In spite of their absence from glomeruli, renal DCs are also involved in glomerulonephritis by capturing glomerular antigens or antigens filtered in glomeruli and presenting them to T effector cells, thereby triggering an inflammatory mononuclear infiltrate in the tubulointerstitium that drives renal disease. It is important to note that renal DCs only exert this pathogenic effect when nephritis becomes chronic (DC maturation). At steady state and in acute glomerulonephritis, they can also mediate anti-inflammatory and disease-attenuating effects. Generally, immature DCs are thought to induce immune tolerance, and this is thought to result from the absence of costimulatory signals. It is unclear whether this causes the protective function of immature kidney DCs.
Recent studies showed that renal DCs significantly contribute to the early production of chemokines and other inflammatory mediators, which regulates the recruitment of leukocytes into the inflamed kidney. We were therefore interested in studying whether renal DCs promote the infiltration of potentially anti-inflammatory leukocyte subsets in the early course of experimental glomerulonephritis (NTN), and in characterizing the underlying mechanisms.
Immature renal dendritic cells (DCs) are protective in acute murine crescentic glomerulonephritis but lose their protective capacity when inflammation becomes chronic. The underlying molecular mechanisms are unknown. Here we report that depletion of DCs reduced the recruitment of invariant natural killer T (iNKT) cells into the kidney in the early stage of experimental crescentic glomerulonephritis. Since iNKT cells have been shown to attenuate glomerulonephritis, we hypothesized that the protective capacity of immature DCs is mediated through the recruitment of immunosuppressive iNKT cells. We found that > 90% of renal iNKT cells expressed the chemokine receptor CXCR6 and that renal DCs produced high amounts of the cognate ligand CXCL16 early after induction of nephritis, suggesting that renal DC-derived CXCL16 might attract protective CXCR6+ iNKT cells. This was corroborated by a reduction in iNKT-cell recruitment in CXCR6-deficient mice. Accordingly, CXCR6-/- mice developed more severe nephritis reminiscent of the aggravation of nephritis seen in nephritic mice depleted of immature DCs. Finally, the adoptive transfer of CXCR6-competent NKT cells ameliorated nephritis. These findings demonstrate a new immunoprotective mechanism involving immature DCs, CXCL16, CXCR6, and regulatory iNKT cells, which may be therapeutically exploited.
Kurzfassung auf Deutsch: Dendritische Zellen (DCs) sind antigenpräsentierende Zellen, die eine Schlüsselrolle im Immunsystem des Körpers übernehmen. Im Rahmen von Autoimmunerkrankungen wurden sowohl entzündungshemmende als auch entzündungsfördernde Charakteristika dieser Zellen beschrieben, die Zugrunde liegenden Mechanismen konnten bisher nicht in vollem Umfang aufgeklärt werden.
Im Modell der experimentellen murinen Glomerulonephritis (NTN), als ein Beispiel einer Autoimmunerkrankung, konnten wir zeigen, dass unreife Dendritische Zellen (DCs) protektiv wirken, aber im Rahmen der Chronifizierung der Entzündungsreaktion einen Reifungsprozess durchlaufen und diese aufrechterhalten. Unter der Annahme, dass unreife DCs in der Frühphase der Entzündungsreaktion Zytokine und Chemokine produzieren, um antiinflammatorische Zellen zu rekrutieren, wurden in der vorliegenden Arbeit im Modell der NTN in CD11c.LuciDTR Mäusen die DCs in dieser Phase depletiert. Die Analysen der renalen Zellpopulationen in den nephritischen Tieren zeigte eine signifikante Verminderung der invarianten Natürlichen Killer T (iNKT) Zellen, während sich die Anzahl proinflammatorischer Zellen nicht veränderte. Vor dem Hintergrund, dass zwei Studien kürzlich die protektive Rolle von NKT Zellen in renalen Entzündungsmodellen demonstrieren konnten, in denen jeweils der adoptive Transfer dieser Zellen die vorher beobachtete Aggravation der Nephritis in den KO-Tieren verhinderte, war dies ein aussichtsreicher Ansatz für weitere Experimente. Wir postulierten, dass der protektive Effekt unreifer renaler DCs im NTN-Modell durch die Rekrutierung von iNKT Zellen in die Nieren zu erklären sei.
Die in vivo Mechanismen, welche die Rekrutierung von iNKT Zellen in die Niere ermöglichen, sind bisher nicht bekannt. Unsere Analysen zeigten in den entzündeten Nieren, dass über 90% der iNKT Zellen den Chemokinrezeptor CXCR6 exprimierten und in unreifen renalen DCs wurden in der Frühphase der Entzündung große Mengen an mRNA für das Chemokin CXCL16 gefunden, den einzig bekannten Liganden für CXCR6. Hiermit wurde neben den schon bekannten humanen Tubuluszellen und Podozyten eine weitere zelluläre Quelle für dieses Chemokin identifiziert. Darüber hinaus zeigte sich ein periglomeruläres Muster der CXCL16 Expression, die dem periglomerulären Verteilungsmuster renaler DCs in humanen und murinen Glomerulonephritiden stark ähnelte.
Vor diesem Hintergrund konnte gezeigt werden, dass die Einwanderung von iNKT Zellen nach Induktion der NTN in CXCR6-Knockout Mäusen tatsächlich signifikant reduziert war und, was von großer Bedeutung ist, dass sich die Erkrankung in den KO-Tieren aggraviert zeigte. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Befunden wird gestützt von der Tatsache, dass sich die Erkrankung in den KO-Tieren nach Repopulation mit CXCR6-exprimierenden NKT Zellen wieder abgeschwächt auf dem Niveau der Wildtyptiere zeigte. Eine entwicklungs- oder anlagebedingte Beeinträchtigung der renalen Architektur der KO-Tiere oder eine überschießende zelluläre oder humorale Immunantwort in diesen Tieren konnte ausgeschlossen werde. Somit beschreiben wir mit dieser Arbeit einen neuen Mechanismus, mit welchem unreife DCs über die Rekrutierung von regulatorischen iNKT Zellen den Verlauf von Autoimmunerkrankungen abschwächen können.
Diese Zellen stellen somit, zusätzlich zu dem anerkannten Konzept der regulatorischen T-Zellen, eine weitere distinkte Zellpopulation dar, welche den renalen Gewebeschaden im Model der experimentellen Glomerulonephritis vermindern kann und welche wesentlich unter der Kontrolle der CXCL16/CXCR6-Achse zu stehen scheint. Die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf die Immunopathogenese der humanen rasch progredienten Glomerulonephritis bedarf allerdings weiterer Untersuchung, da die humanen iNKT Zellen einige phänotypische Unterschieden zu ihren murinen Pendants aufweisen. Ein besseres Verständnis der Eigenschaften und Funktionen der humanen NKT Zellen in Autoimmunerkrankungen wie den rasch progredienten Glomerulonephritiden ist vonnöten bevor die Manipulation von iNKT Zellen eine potentiell neue Therapieoption darstellen kann.

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