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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-62925
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6292/


Generation of bispecific antibodies against the human immunodeficiency virus (HIV) envelope protein

Generierung von bispezifischen Antikörpern gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV)-Hüllprotein

Warncke, Malte L.

pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: HIV , Antikörper , Immunologie
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Mittrücker, Hans-Willi (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.06.2013
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 31.07.2013
Kurzfassung auf Englisch: The serologic response to HIV-1 in human beings is thought to be crucial for the development of a potent vaccine. Antibodies targeting the HIV-envelope protein, gp160, have been isolated from a small group of people that show very efficient neutralizing activity in vitro. Further studies showed that these antibodies protected monkeys against SHIV infection when transferred passively. Although these potent antibodies exist in infected humans, they are scarce. They are generated rarely, because the HIV-1 virus employs multiple strategies to evade the immune response including a glycan shield that protects the Env protein, mutation of viral surface protein gp160 and the expression of the surface epitope presenting spikes at a very low density. The latter is thought to interfere with the bivalent binding of the antibody. Hence, the apparent affinity or avidity of the antibody is decreased which leads to lower neutralization potency.
To counteract the problem of monovalent binding we engineered bispecific anti-HIV-1 antibodies (BiAbs) that can bind bivalently. These BiAbs comprise one scFv arm that binds to gp120 and a second arm to the gp41 subunit of gp160. Both arms persevered the binding characteristics of their original anti-HIV IgG while binding simultaneously to gp120 and gp41 as a heterodimer. These BiAbs show enhanced neutralizing activity against HIV-1 in vitro compared to the parental IgGs. In conclusion, heteroligation might be crucial for antibody recognition and the neutralization of HIV.
Kurzfassung auf Deutsch: Von der durch HIV-1 im Menschen ausgelösten serologischen Reaktion wird angenommen, dass sie wichtige Aufschlüsse für die Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegen das HI-Virus bietet. Aus einem kleinen Patientenkollektiv konnten Antikörper isoliert werden, die gegen das Hüllprotein gp160 gerichtet sind und starke Neutralisierungsaktivität in vitro zeigen. Darüber hinaus, schützt passive Gabe dieser Antikörper Affen vor Infektion mit SHIV. Diese Antikörper existieren in infizierten Individuen, sind aber rar. Sie werden selten gebildet, weil das HI-Virus vielseitige Mechanismen aufweist, welche es vor der immunologischen Antwort schützen. Zu diesen Strategien gehören: ein Glykanschild, welches Antigen präsentierende Hüllproteine verdeckt, die hohe Mutationsrate des Hüllproteinvorläufers gp160 und die sehr geringe Expressionsdichte der Oberflächenproteine. Letzteres könnte die bivalente Bindung des Antikörpers verhindern. Dadurch wird die Affinität des Antikörpers zu dem Virus negativ beeinflusst und dessen Neutralisierung behindert.

Um das Problem der monovalenten Bindung zu lösen, haben wir künstlich bispezifische anti-HIV-1 Antikörper (BiAbs) hergestellt, die in der Lage sind eine bivalente Bindung am Virion herzustellen. Diese BiAbs bestehen aus einem scFv-Arm, der gp120 bindet und einem zweiten Arm, der die gp41 Untereinheit von gp160 bindet. Beide Arme bewahren die Bindungscharakteristiken ihrer ursprünglichen anti-HIV IgGs. Als Heterodimer binden sie gp120 und gp41 gleichzeitig. Im Vergleich zu ihren ursprünglichen IgGs zeigten die BiAbs erhöhte Neutralisierung des HI-Virus in vitro. Aus diesen Ergebnissen schließen wir, dass „Heteroligation“ eines Antikörpers wahrscheinlich eine zentrale Rolle bei der Erkennung und Neutralisierung des HI-Virus spielt.

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