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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-63045
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6304/


THY1-Expression im Neuroblastom als Prognosemarker

Varol, Emine

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SWD-Schlagwörter: Neuroblastom
Basisklassifikation: 44.67
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Kluth, Dietrich (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 13.06.2013
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 12.08.2013
Kurzfassung auf Deutsch: Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor im Kindesalter, der für etwa 7 % aller malignen Erkrankungen in der Kindheit und für ca. 15 % aller Todesfälle von malignen Erkrankungen bei Kindern verantwortlich ist (Maris et al. 2007). Die Inzidenz des Neuroblastoms beträgt 10/1000000 Neuerkrankungen pro Jahr (Spix et al. 2006), wobei das Neuroblastom ein typischer Tumor des Säuglings und des frühen Kindesalters ist (Brodeur et al. 2001). Neuroblastome im fortgeschrittenen Stadium oder mit positiven Risikofaktoren haben noch immer eine schlechte Prognose. Interessanterweise zeigen einige Neuroblastome bei Kleinkindern und Säuglingen eine spontane Regression, eine Differenzierung in ein Ganglioneurom oder ein aggressives Wachstum. Die Zellmorphologie der Neuroblastome besteht aus den embryonalen Vorläuferzellen, den Neuroblasten und je nach Ausmaß der Differenzierung aus teilweise oder komplett ausgereiften Ganglienzellen und Schwann-Zellen (Hero und Berthold 2002). Neuroblastome entstehen im Bereich des Grenzstranges und im Bereich von Paraganglien wie dem Nebennierenmark und dem Zuckerkandl-Organ (Fischer et al. 2005). Die Ätiologie und Pathogenese ist bis heute nicht eindeutig geklärt, aber man weiß, dass eine Fehlentwicklung auf zellulärer Ebene vorliegt (Kushner und Cheung 2005).
Die histopathologische Klassifikation von Neuroblastomen erfolgt nach der „International Neuroblastoma Pathology Classification“ (INPC) (Shimada et al. 1999). Nach Hughes et al. 1974 erfolgt das histologische Grading in drei Malignitätsstufen bezüglich des Differenzierungsgrades der Neuroblasten. Das von der Children’s Oncology Group entwickelte „Neuroblastoma Risk Stratification System“ (NRSS), dessen Ursprung das „International Risk Grouping System“ ist (Weinstein et al. 2003, Castleberry et al. 1997) wird zur Therapiestratifizierung herangezogen. Die Stadieneinteilung erfolgt nach dem weltweit anerkannten “International Neuroblastoma Staging System“ (INSS) (Brodeur et al. 1993).Basierend auf der Analyse von Patientenalter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung, INSS-Stadium, Histopathologie sowie molekularbiologischen Parametern werden die Patienten bezüglich des NRSS in die Low Risk Group (LRG), Medium Risk Group (MRG) oder High Risk Group (HRG) stratifiziert (Weinstein et al. 2003). Trotz mittlerweile guter Prognose durch Erfolge im Bereich der Therapie von Patienten aus der LRG und MRG, bleibt diese für die Patienten aus der HRG immer noch schlecht (Matthay et al. 1999). Für das Behandlungskonzept und die Prognose sind Prognosemarker essentielle Mittel, um Patienten mit unterschiedlichen Risiken zu identifizieren und in die unterschiedlichen Therapiearme zu stratifizieren (Grosfeld 2000). Zu diesen Prognosemarkern gehören DNA- und chromosomenabnormalitäten, Katecholaminabbauprodukte im Urin sowie biologische Marker (Riley et al. 2004). Neben dem Krankheitsstadium nach INSS-System (Castleberry et al. 1997), gilt beim Neuroblastom das Patientenalter bei Diagnosestellung als wichtiger unabhängiger Prognosefaktor (Sano et al. 2006). Als wichtigster unabhängiger Indikator für eine schlechte Prognose gilt die Amplifikation des MYCN-Onkogens mit einer Inzidenz von ~ 35 % aller Neuroblastome (Schwab et al. 1983, Vasudevan und Nuchtern 2005, Ambros et al. 2003, Ambros et al. 2009, Bagatell et al. 2009). Dieser per FISH nachweisbare (Ambros et al. 2003) Marker korreliert mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium, raschem Tumorwachstum sowie ungünstiger Prognose (Cohn et al. 2004, Schwab 2004). Auch der chromosomale Verlust der Heterozygotie der chromosomalen Bande 1p36 (LOH 1p) korreliert mit einem ungünstigen klinischen Verlauf. THY1 ist ein Glycoprotein der Zelloberfläche mit bis heute unbekannter Funktion. Es dient als Marker verschiedener Typen von Stammzellen. Unterschiedliche Studien konnten exemplarisch eine Expression von THY1 in Neuroblastomgeweben nachweisen (Seeger et al. 1982, Kemshead et al. 1986).
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Expression von THY1 im Neuroblastom zu untersuchen und die Expression von THY1 mit klinischen Kriterien und dem Erkrankungsverlauf bei Neuroblastom Patienten zu korrelieren. Hierfür wurden Gewebeproben auf Tissue Arrays per immunhistochemischer Färbemethoden untersucht und mit den molekularbiologischen Daten verglichen sowie die zugehörigen Patientendaten statistisch analysiert. Um die THY1-Expression auf den klinischen Verlauf zu beziehen, wurden Event Free Survival (EFS) sowie Overall Survival (OS) mithilfe von Kaplan Meier-Analysen bestimmt. Vor diesem Hintergrund galt es, die folgenden zwei Fragen zu klären:
1. Wird THY1 auf Neuroblastom-Gewebe exprimiert?
2. Kann eine Korrelation zwischen der THY1-Expression und dem klinischen Verlauf hergestellt werden? Und eignet sich THY1-Expression als möglicher neuer Prognosemarker für Neuroblastom-Patienten?


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