Intratumorale Homogenität von KRAS Mutationen des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms

Abstract

Die Therapie des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms konnte durch Etablierung neuartiger spezifischer Inhibitoren der Tyrosinkinaseaktivität des EGF Rezeptors für einen Teil der betroffenen Patienten erheblich verbessert werden. Um potentiell sensitive Tumoren zu identifizieren, werden prädiktive molekulare Parameter verwendet. Hierzu gehören als positiver prädiktiver Marker die EGFR Mutation und als Hinweis auf eine primäre Therapieresistenz der Nachweis einer KRAS Mutation. Jedoch zeigt das Bronchialkarzinom sehr häufig eine morphologische und genetische Heterogenität, aufgrund welcher molekulare Alterationen nicht in allen Anteilen eines Tumors vorhanden sein können. Diese Studie erbringt den Nachweis einer intratumoralen Homogenität von KRAS Mutationen in nicht kleinzelligen Bronchialkarzinomen. 45% (9/20) der Adenokarzinome, 40% (4/10) der großzelligen Karzinome und keines der Plattenepithelkarzinome zeigten eine KRAS Mutation. Alle 13 mutierten Tumoren zeigten eine intratumorale Homogenität der KRAS Mutation. Homogen mutierte Tumoren zeigten keine Veränderung des Mutationsstatus in den jeweils analysierten Lymphknotenmetastasen. Um eine möglichst präzise Analye der Mutationsverteilung zu ermöglichen und artifzielle Pseudoheterogenität auszuschließen, wurden zwei hochsensitive Verfahren (lasergestützte Mikrodissektion und Real-Time-PCR) zur Verifizierung der Resultate verwendet. Die ausschließlich homogene Verteilung von KRAS Mutationen und ihre im Vergleich zu anderen onkogenen Aberrationen relativ hohe Prävalenz macht diese genetische Veränderung zu einem potentiellen Ziel für eine molekular zielgerichtete Therapie des Bronchialkarzinoms mit Inhibitoren des MAP-Kinase Signalweges. Bisher widersprüchliche Daten zur prädiktiven und prognostischen Relevanz des KRAS Mutationsstatus beruhen nicht auf einer heterogenen Mutationsverteilung.