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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-63335
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6333/


Interferon Regulatory Factor 4 ist ein Schlüsselregulator der Differenzierung von peripheren CD8 T-Zellen

Raczkowski, Friederike

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SWD-Schlagwörter: Antigen CD8 , T-Lymphozyt , Regulation , Differenzierung , Transkriptionsfaktor
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Mittrücker, Hans-Willi (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 14.06.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 15.08.2013
Kurzfassung auf Deutsch: Der Transkriptionsfaktor IRF4 (Interferon Regulatory Factor 4) gilt als zentraler Regulator der B-Zell- und T-Helferzelldifferenzierung. Erste Hinweise auf eine Funktion von IRF4 in CD8 T-Zellen lieferte die Beobachtung, dass CD8 T-Zellen aus IRF4-defizienten Mäusen keine funktionale Antwort gegen mit Lymphozytären Choriomeningitis Virus infizierte Zellen ausbilden können. Auf Grund dieser Vorarbeiten wurde die Hypothese aufgestellt, dass IRF4 ebenfalls ein Schlüsselregulator der Differenzierung von CD8 T-Zellen und somit aller adaptiven Immunzellen ist.
In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass IRF4-defiziente CD8 T-Zellen eine Listerieninfektion im Gegensatz zu Kontrollzellen nur eingeschränkt klären konnten. Dieser Defekt beruhte sowohl auf Problemen bei der Generierung einer substantiellen Population spezifischer CD8 T-Zellen, als auch auf eingeschränkten Effektorfunktionen dieser Zellen. Ein abweichender Phänotyp der IRF4-defizienten CD8 T-Zellen deutete auf eine Differenzierung zu zentralen Gedächtniszellen oder deren Vorläufern hin. Die Analyse der Langlebigkeit von spezifischen IRF4-defizienten CD8 T-Zellen und ihrer Effektormechanismen im Rahmen einer Sekundärinfektion zeigten aber deutliche Nachteile gegenüber den Kontrollzellen. Die Untersuchung der Expression verschiedener die Effektor- und Gedächtniszelldifferenzierung beeinflussender Transkriptionsfaktoren ergab eine deutliche Abweichung der Expression dieser Faktoren in IRF4-defizienten CD8 T-Zellen. Diese Ergebnisse zeigten, dass IRF4 sowohl zur Generierung funktionaler CD8 T-Effektor- als auch CD8 T-Gedächtniszellen unabdingbar war. Auf molekularer Ebene wurde die IRF4-Expression durch den T-Zell-rezeptor induziert und konnte durch IL-12 amplifiziert werden. IRF4 hatte dann einen positiven Effekt auf die Expression der die Entwicklung terminaler CD8 T-Effektorzellen unterstützenden Transkriptionsfaktoren BLIMP1, ID2 und T-Bet. Im Gegensatz dazu hemmte IRF4 die Induktion der Transkriptionsfaktoren BCL-6 und EOMES, welche die Gedächtnisformierung fördern.
Zusammenfassend steuert IRF4 das gesamte Programm der peripheren CD8 T-Zell-differenzierung. IRF4 kann auf Grund dieser Erkenntnisse als einer der zentralen Regulatoren der Differenzierung aller adaptiven Immunzellen angesehen werden. In einem allen adaptiven Immunzellen gemeinsamen Mechanismus hat IRF4 eine essentielle Rolle in der Steuerung der Effektor- bzw. Plasmazellreifung und der Gedächtniszellentwicklung.
Kurzfassung auf Englisch: The transcription factor IRF4 (Interferon Regulatory Factor 4) is a central regulator of B- and T-cell differentiation. First evidence for a role of IRF4 in CD8 T cells is given by the observation that CD8 T cells of IRF4-deficient mice are not capable to establish an effective response to lymphocytic choriomeningitis virus-infected cells. Consequently, it was hypothesized that IRF4 is also a key regulator for CD8 T-cell differentiation and therefore for differentiation of all adaptive immune cells.
Results of this thesis demonstrate that in contrast to CD8 T cells from control mice IRF4-deficient T cells fail to clear a listeria infection. This defect was due to impaired generation of a substantial population of listeria-specific CD8 T cells as well as limited acquisition of effector functions by these cells. Characterization of the phenotype indicated that IRF4-deficient CD8 T cells instead differentiated into central memory T cells or their precursors. However, analysis of longevity of specific IRF4-deficient CD8 T cells and of effector functions of these cells during a secondary response revealed substantial defects in comparison to control cells. The investigation of the expression of different transcription factors controlling effector and memory cell differentiation revealed alterations in the abundance of these factors. Taken together, the results imply that IRF4 is essential for the formation of functional effector as well as memory CD8 T cells. On molecular level, IRF4-expression was induced by the T-cell receptor and amplified by IL-12. IRF4 promoted the expression of transcription factors supporting the generation of terminal effector CD8 T cells such as BLIMP1, ID2 and T-Bet. In contrast, the induction of the transcription factors BCL-6 and EOMES, supporting memory formation, was inhibited by IRF4.
In conclusion, IRF4 controls the entire program of peripheral CD8 T-cell differentiation. IRF4 can be considered as one of the central regulators of adaptive immune cell differentiation and has an essential role in the common process of all adaptive immune cells to control effector and plasma cell maturation and memory cell development.

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