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Titel: Mechanismen und Regulation der Lipid‐vermittelten Leberentzündung
Sprache: Deutsch
Autor*in: Eissing, Leah
Schlagwörter: Humanstudie; PML; TREM
GND-Schlagwörter: LeberGND
Nichtalkoholische FettleberhepatitisGND
Lipide
Erscheinungsdatum: 2013
Tag der mündlichen Prüfung: 2013-06-07
Zusammenfassung: 
Die nicht-alkoholische Fettleber-Erkrankung ist eng mit Adipositas und dem metabolischen Syndrom verknüpft und hat eine hohe, weiter steigende Prävalenz. Die Erkrankung beginnt meist mit einer Leberverfettung, aus der sich eine chronische Entzündung entwickeln kann, diese ist wiederum ein Risikofaktor für eine dauerhafte Leberschädigung. Der Übergang von Steatose zu Inflammation und evtl. folgender Fibrose bis hin zu Hepatozellulärem Karzinom ist jedoch unklar. Die Identifikation beteiligter Faktoren trägt deshalb zum Verständnis und damit zu besserer Prävention und Behandlung entzündlicher Lebererkrankungen bei.
In dieser Arbeit wurden sowohl Aspekte, die an der Leberverfettung beteiligt sind, als auch solche, die zur Entzündung beitragen, analysiert. Es wurde gefunden, dass die Neusynthese von Fetten, die de novo Lipogenese, bei Adipositas und Steatose verändert und invers reguliert ist. Während die Lipogenese-Kapazität des Fettgewebes bei Adipositas verringert ist, ist diese in der Leber adipöser Patienten erhöht. Demnach ist die de novo Lipogenese an der Steatose beteiligt, da die Lipid-Akkumulation als charakteristisches Kennzeichen der Krankheit durch Erhöhung der Lipogenese-Rate in der Leber begünstigt wird.
Nach der Identifikation dieses pro-steatotischen Mechanismus wurde im zweiten Teil der Arbeit die Lipid-assoziierte Entzündung in der Leber analysiert. Die chronische metabolische Entzündung wird durch Aktivierung von Zellen des angeborenen Immunsystems ausgelöst. Dies kann einerseits durch endogene Warnmoleküle aus metabolisch gestressten, abgestorbenen Zellen erfolgen. Zusätzlich implizieren verschiedene Studien jedoch auch eine Aktivierung durch exogene, bakterielle Warnmoleküle aus dem Darm. In dieser Arbeit konnte ein Modell etabliert werden, welches das pro-inflammatorische Potential von Lipoproteinen aus dem Darm, die bakterielle Substanzen transportieren, aufzeigt. Für die inflammatorische Antwort wurden Kupffer-Zellen, die Leber-residenten Makrophagen, als hauptverantwortliche Zellpopulation identifiziert. Mit Hilfe des akuten Modells einer metabolischen Entzündung sowie im chronischen Fütterungsmodell wurden auf molekularer Ebene potentielle Funktionen von zwei Gruppen regulatorischer Proteine untersucht. Das PML-Protein ist der essentielle Bestandteil von PML-Kerndomänen, die an der Regulation von zellulären Stress-Antworten verschiedenen Ursprungs beteiligt sind. Mit Hilfe PML-defizienter Mäuse wurde in vivo die Rolle bei metabolischem Stress untersucht. Es zeigten sich zwar Tendenzen zu einem verstärkten Phänotyp bei PML-Defizienz, diese erreichten jedoch keine statistische Signifikanz, was möglicherweise auf eine Restexpression des Proteins zurückzuführen ist. Weitere Regulatoren inflammatorischer Reaktionen sind die Triggering Receptors Expressed on Myeloid Cells (TREMs), welche Signalwege des angeborenen Immunsystems gegenläufig regulieren. Während für den amplifizierenden TREM1 keine Effekte in den untersuchten Modellen gefunden wurden, zeigte der attenuierende TREM2 starke Assoziationen mit dem Steatosegrad und der Fibrose sowohl in einer humanen Kohorte als auch im Mausmodell. TREM2 konnte somit als protektiver Faktor bei der Lipid-vermittelten akuten und chronischen Leberentzündung identifiziert werden.

Non-alcoholic fatty liver disease is strongly associated with obesity and the metabolic syndrome, and shows high prevalence in industrialized countries. This disease begins with lipid accumulation in the liver that can develop into chronic inflammation, a risk factor for irreversible liver damage. The transition from simple steatosis to detectable liver inflammation, fibrosis and potentially even hepatocellular carcinoma is still unclear. Therefore, the identification of factors that are involved in metabolic inflammation will contribute to the prevention and treatment of the disease.
This project aimed to analyze aspects contributing to liver steatosis as well as those contributing to inflammation. We found that the synthesis of lipids (de novo lipogenesis) is altered and inversely regulated in obese and steatotic patients. In other words, the lipogenic capacity of adipose tissue is reduced in adipose tissues of obese patients while it is elevated in liver samples of the same patients. In conclusion, de novo lipogenesis is involved in the manifestation of steatosis because lipid accumulation as a characteristic feature of fatty liver disease is favored by an increased hepatic lipogenic rate in the obese state.
After identification of this pro-steatotic mechanism, factors contributing to lipid-associated liver inflammation were analyzed. Chronic metabolic inflammation is triggered by activation of cells of the innate immune system. Activation can occur by endogenous damage-associated molecules which are released by cells that died because of metabolic stress. In addition, several studies imply activation of inflammatory pathways by exogenous pathogen-associated molecules that originate from intestinal bacteria. This work could establish a model showing the pro-inflammatory potential of lipoproteins which are formed in the intestine and transport bacterial molecules. The inflammatory response to lipoprotein associated endotoxemia was found to be largely attributed to Kupffer cells, the tissue resident macrophages of the liver. This model of acute metabolic inflammation, as well as feeding-based chronic models were used to analyze potential functions of two classes of regulatory proteins in metabolic inflammation. The PML protein is the essential component of PML nuclear bodies which are involved in the regulation of different cellular stress responses. Using PML-deficient mice, the role of this protein in metabolic stress was analyzed. We found a tendency toward a more pronounced phenotype with PML deficiency, however it was not statistically significant. This could be due to residual expression of the protein that was found in all samples. Triggering Receptors Expressed on Myeloid cells are another class of modulators and two members were shown to have opposed effects on inflammatory signaling pathways of the innate immune system. While amplifying TREM1 showed no effects in the analyzed models of metabolic inflammation, TREM2 was found to associate with steatosis grade and fibrosis in a human cohort as well as in a mouse model. Therefore, TREM2 was identified as a protective factor in processes of lipid mediated acute and chronic liver inflammation.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/5051
URN: urn:nbn:de:gbv:18-63399
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Betzel, Christian (Prof. Dr. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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