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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-63558
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6355/


Potential und Grenzen der Analyse von zirkulierender Mikrosatelliten-DNA im Serum von Mammakarzinompatientinnen

Beeger, Cord

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Mammakarzinom , frei zirkulierende DNA , zirkulierende Tumorzellen , Mikrosatelliten , allelische Imbalanz , Allelverlust
Basisklassifikation: 44.51
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schwarzenbach, Heidi (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 01.08.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 30.08.2013
Kurzfassung auf Deutsch: Das Ziel dieser Arbeit war es zu testen, ob ein Zusammenhang von AI im Blut von Mammakarzinompatientinnen mit etablierten Prognosefaktoren besteht und ob frei zirkulierende DNA als unabhängiger Prognosefaktor dienen kann. Durch Vergleich tumorspezifischer Alterationen dieser DNA mit dem Primärtumor sollten nähere Informationen über ihre Herkunft gewonnen werden.
Untersucht wurde das Blutplasma von 120 Patientinnen mit Mammakarzinom. In 36 Fällen stand zusätzlich korrespondierendes Tumorgewebe, in 21 Fällen auch Knochenmark (KM) zur Verfügung. Nach Extraktion und Konzentrationsbestimmung der DNA erfolgten PCR- basierte Mikrosatellitenanalysen zum Nachweis von AI in 7 polymorphen Markern (D3S1255, D9S171, D10S1765, D13S218, D16S421, D17S250, D17S855). Die gewonnenen Daten wurden mit den bekannten klinischen Parametern (Alter, Histologie, Staging, Grading, disseminierte Tumorzellen, Hormonrezepterstatus, Expression von Her2/neu und Ki-67) verglichen. Zur Feststellung der Qualität der frei zirkulierenden DNA wurden bei ausgewählten Proben ein Verdünnungsversuch sowie ein zusätzlicher Reinigungsschritt durchgeführt.
Der DNA-Gehalt im Blutplasma der Patientinnen ist mit durchschnittlich 984 ng/ml gegenüber gesunden Probanden deutlich erhöht. Die Rate an AI aller Analysen liegt im Tumorgewebe bei 32 %, im Blutplasma bei 5,6 %, im KM-Plasma bei 2,5 %. Im Tumorgewebe ist der Marker D16S421, der in der Nähe des Adhäsionsmoleküls E-Cadherin liegt, mit 47 % am häufigsten betroffen, im Blutplasma hingegen der Marker D3S1255 (13 %). Es besteht keine Konkordanz zwischen AI im Blutplasma, KM-Plasma und dem Primärtumor der Patientin. In 72 % der Tumorproben findet sich AI an mindestens einem Marker. Für DNA aus dem Primärtumor zeigten sich signifikante Zusammenhänge von AI am Marker D17S855 (chromosomale Region BRCA1) mit einem hohen Grading bzw. AI am Marker D17S250 (BRCA1 und BCPR) mit der KI-67-Expression. Zwischen dem Auftreten von AI im Blut- oder KM-Plasma und den klinischen Parametern findet sich kein signifikanter Zusammenhang.
Die hier vorliegende Studie zeigt die grundsätzliche Möglichkeit der Entdeckung von AI in der frei zirkulierenden DNA im Blut von Mammakarzinompatientinnen. Grenzen finden sich in der niedrigen Detektionsrate an Alterationen, die mit dem fragmentierten Charakter der zellfreien DNA zusammenhängen könnte. Verbesserte und erweiterte Methoden, wie z.B. die Fraktionierung der Plasma-DNA in kurze und lange Moleküle, werden derzeit etabliert und geprüft.

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