Immunologisches Monitoring nach pädiatrischer Lebertransplantation

Abstract

Seit 1981 wurden im Hamburger Transplantationszentrum bis Mitte 2012 646 Lebertransplantationen (inklusive Re-LTx) bei 525 Kindern durchgeführt. Um eine Abstoßungsreaktion des transplantierten Organs zu verhindern, wird eine standardisierte Immunsuppression durchgeführt. Ziel der vorliegenden Studie war es, immunologisch wichtige Parameter zu identifizieren, die Toleranz gegenüber dem transplantierten Organ oder aber eine spenderspezifische Aktivierung im Sinne einer Abstoßung anzeigen, damit zukünftig eine Individualisierung der immunsuppressiven Therapie ermöglicht werden kann. Gegebenenfalls könnte bei Patienten mit geringer immunologischer Aktivierung gegen das transplantierte Organ eine Reduktion der Immunsuppression ermöglicht und damit die durch die Immunsuppression bedingten Nebenwirkungen minimiert werden. In der vorliegenden Studie wurden 60 pädiatrische Patienten nach LTx untersucht, bei denen entweder aufgrund einer Abstoßung oder im Zuge der Jahreskontrolle eine Leberbiopsie vorgenommen wurde. Es wurden sieben Patienten mit einer akuten Rejektion, neun Kinder mit einer chronischen Rejektion, 16 Patienten mit laborchemisch normaler Transplantatfunktion und histologisch gesicherter milder Rejektion und 28 Patienten ohne Zeichen einer Rejektion untersucht. Elf nicht-transplantierte Patienten dienten als Kontrollkollektiv. Bei diesen Patienten wurden mittels durchflusszytometrischer Analyse neben einer Lymphozytensubpopulation insbesondere regulatorische T-Zellen bestimmt. Im Serum der Transplantatempfänger wurden die Konzentrationen der Zytokine IL-2 sRα, IL-4, IL-6, IL-10, TGF-ß, IFN-y und TNF-α durch ELISA- Kits bestimmt. Der Anteil regulatorischer T-Zellen bei lebertransplantierten Kindern mit einer akuten oder chronischen Rejektion unterschied sich nicht von dem Anteil regulatorischer T-Zellen bei Patienten ohne Rejektion. Im Gegensatz zu Patienten mit einer chronischen Rejektion oder Kindern ohne Rejektion war bei Patienten mit einer akuten Rejektion das Verhältnis von T4- zu T8-Zellen signifikant zu T8-Zellen verschoben, sodass dies Hinweise auf eine immunologische Aktivierung gegen das transplantierte Organ gab. Ein Unterschied bezüglich der B-Zell-Konzentration in den verschiedenen Studiengruppen konnte nicht gefunden werden. Patienten, die eine Leberlebendspende erhielten, wiesen signifikant höhere Konzentrationen regulatorischer T-Zellen im peripheren Blut auf als Patienten, denen ein post mortem Spenderorgan transplantiert wurde. Zudem zeigte sich bei Transplantatempfängern einer Lebendspende ein hoher Anteil an Patienten mit klinisch gutem Verlauf ohne histologische oder laborchemische Anzeichen einer Rejektion. Ob entgegen bisherigen Angaben die Leberlebendspende einen immunologischen Vorteil birgt, bleibt aufgrund der kleinen Fallzahl im vorliegen Patientenkollektiv jedoch unklar. Patienten mit einer Rejektion wiesen höhere IL-2 sRα (s) bzw. IFN-γ (ns) Konzentrationen im peripheren Blut auf als Patienten, die keine Anzeichen einer Rejektion aufwiesen. Die höchsten IL- 4 sowie TGF-β Serumkonzentrationen wurden jeweils bei Patienten gemessen, die keine Anzeichen einer Rejektion aufwiesen. Die Messung des prozentualen Anteils CD4+CD25highCD127low-T-Zellen im peripheren Blut bei lebertransplantierten Kindern scheint folglich als einzelner Parameter für die individuelle Steuerung der immunsuppressiven Therapie nicht ausreichend. Hingegen könnte die Bestimmung von Lymphozytensubpopulationen, insbesondere des Verhältnisses von T4- zu T8-Zellen, durchaus eine immunologische Aktivierung gegen das transplantierte Organ anzeigen. Im Serum der Patienten erfasste Zytokinkonzentrationen von IL-2 sRα, IFN-γ, IL-4 und TGF-β könnten eine Abstoßung bzw. Toleranz gegenüber dem transplantierten Organ widerspiegeln und als Bestandteil eines immunologischen Monitoring dienen. Ob eine Bestimmung dieser Zytokine direkt am Zielorgan erfolgen muss oder eine Bestimmung im peripheren Blut ausreicht, bleibt bislang unklar. Dies muss in folgenden Studien evaluiert werden.