AKT Amplifikationen im humanen Lungenkarzinom

Abstract

Die Serin/Threonin-Kinase AKT nimmt eine zentrale Rolle in einem der wichtigsten zellulä-ren Signalwege für die Vermittlung von Wachstumsreizen ein. Aus diesem Grunde sind viele humane Tumoren durch eine Überaktivierung von AKT charakterisiert. Genamplifikationen, d.h. die unnatürliche Vermehrung der Kopiezahl von Genen, können eine onkogene Aktivie-rung durch eine starke Überexpression der betroffenen Gene verursachen. In Lungenkarzino-men werden häufig Amplifikationen gefunden, auch an den drei Genorten der AKT Isofor-men AKT1 (14q32.3), AKT2 (19q13.1-q13.2) und AKT3 (1q43-q44). Ziel dieser Dissertation war es, die Prävalenz und klinische Relevanz von AKT-Amplifikationen in Lungenkarzinomen zu klären. Dazu wurden mithilfe der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) in einem ersten Schritt 130 Gewebeproben von Lungenkarzino-men auf ihre AKT1-3 Genkopiezahl hin überprüft. Deutliche Amplifikationen zeigten sich nur für AKT2. Im zweiten Schritt wurde ein Gewebemikroarray mit über 750 Lungenkarzi-nomen mit pathologischen Daten und klinischem Follow-up gezielt auf AKT2-Amplifikationen untersucht. Eine AKT2 Amplifikation zeigte sich in 13,5 % der Tumoren und war insbesondere mit dem plattenepithelialen Phänoptyp assoziiert (PCA: 18,5%, ADC: 7,7%, p=0.0014). Zudem zeig-ten Tumoren mit AKT2-Amplifikation eine signifikant höhere Proliferationsrate (p<0.0001), immunhistochemische p53 Expression (p=0.0162) und Amplifikationen von PIK3CA (p=0.048).Ein Zusammenhang mit dem Tumorstadium, Malignitätsgrad, oder der Metastasie-rung wurde nicht gefunden. Die Ergebnisse dieser Studie deuten auf eine wichtige Rolle von AKT2 für die Biologie des Lungenkarzinoms hin. AKT2 Amplifikationen treten demnach häufiger in genetisch instabi-len (p53 mutierten) Tumoren auf und können auch von den Veränderungen weiterer Faktoren im gleichen Signalweg (PIK3CA) begleitet sein. Die starke Assoziation von AKT2 Amplifi-kationen mit einer hohen Zellproliferation deutet auf einen kausalen Zusammenhang aufgrund von onkogen aktiviertem AKT2. Im Hinblick auf die bereits verfügbaren selektiven AKT-Blocker könnten die erhobenen Da-ten nun dazu beitragen, klinische Studien zur weiteren Erforschung der potentiellen therapeu-tischen Relevanz von anti-AKT Medikamenten zu rechtfertigen.