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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-64766
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6476/


Veränderungen im Ca2+-Haushalt linksventrikulärer Kardiomyozyten durch Entlastung

Jacubeit, Johannes

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SWD-Schlagwörter: Calcium , Herzmuskel
Freie Schlagwörter (Deutsch): Ca2+ Haushalt , Entlastung , transient , LVAD
Freie Schlagwörter (Englisch): Ca2+ cycling , unloading , transient , LVAD
Basisklassifikation: 42.17
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schwörer, Alexander (PD Dr. )
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.11.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 26.11.2013
Kurzfassung auf Deutsch: Kardiomyozyten passen sich an Veränderungen der kardialen Arbeitsbelastung an. Überlastung (z. B. erhöhte Vorlast/Nachlast) bewirkt die Entwicklung einer Hypertro- phie. Entlastung, wie z. B. bei Therapie einer Herzinsuffizienz mittels Unterstützungs- pumpen, kann die Entwicklung einer Atrophie bewirken. Die bei kompensatorischer Hypertrophie auftretenden zellulären Mechanismen sind ausführlich erforscht. Die zell- biologischen Aspekte der Anpassung an eine verringerte Arbeitsbelastung sind jedoch weitgehend unbekannt. Aufbauend auf Vorarbeiten des Institutes für Zelluläre und In- tegrative Physiologie des Universitätsklinikums Hamburg Eppendorf (im weiteren als Institut bezeichnet), sollen in der vorliegenden Arbeit insbesondere verschiedene As- pekte des intrazellulären Ca2+-Handlings in einem Tiermodell der ventrikulären Entlastung genauer charakterisiert werden.
In ventrikulären Kardiomyozyten wird die elektromechanische Kopplung durch elektri- sche Erregung in Form eines Aktionspotentials (AP) initiiert. Über Verlauf und Höhe des Anstiegs der intrazellulären Ca2+-Konzentration während eines solchen APs wird die kardiale Kontraktion reguliert. Bei physiologischen und pathophysiologischen Anpas- sungen spielen Veränderungen verschiedener Komponenten dieses Ca2+-Zyklus somit eine zentrale Rolle. In Vorarbeiten des Instituts konnte gezeigt werden, dass sich bei Atrophie die Dauer des APs verlängert und es zu einem vermehrten Ca2+-Einstrom über die Zellmembran kommt. In der Literatur gut beschrieben ist der Anstieg der Amplitude des Ca2+-Transienten (Summe aus Ca2+-Einstrom über die Zellmembran und Ca2+- Freisetzung aus dem Sarkoplasmatischen Retkulum (SR)) bei Hypertrophie, bzw. gleichbleibendem Ca2+-Transient bei Atrophie. Dieser, trotz vermehrtem Ca2+ Einstrom über die Zellmembran, gleichbleibender Transient legen die Hypothesen eines verrin- gerten SR Ca2+-Gehalts, eine sich daraus ergebende verringerte spontane SR Ca2+- Freisetzung sowie eine Verschiebung der Anteile des Ca2+-Transienten nahe. Diese drei Hypothesen konnten in der vorliegenden Arbeit mittels Patch-Clamp-Technik, Konfoka- ler Mikroskopie und Ca2+-Imaging am IonOptix Mikroskop bestätigt werden.
Die Ergebnisse dieser Arbeit illustrieren das komplexe Zusammenspiel einzelner Kom- ponenten des intrazellulären Ca2+-Handlings bei Atrophie-bedingtem Remodeling. Die vorliegende Arbeit erweitert das Wissen über zelluläre Mechanismen bei kardialer Atrophie und verbessert das Verständnis hinsichtlich der Relevanz des Ca2+-Handlings bei dem Phänomen der kardialen Plastizität.
Kurzfassung auf Englisch: Cardiomyocytes adapt to changes in cardiac workload. Overload (increased preload / afterload) causes the development of hypertrophy. Mechanical unloading, i. e. induced by left ventricular unloading in patients with heart failure could cause the development of atrophy. Cellular mechanisms of compensatory hypertrophy are described in detail. However, the cell-biological aspects of adaptation to a reduced workload are largely unknown. Building upon previous work of the Institute for Cellular and Integrative Physiology at the University Hospital Hamburg-Eppendorf, the present work characterizes various aspects of the intracellular Ca2 + handling in mechanically unloaded cardio myocytes.

Electromechanical coupling in cardio myocytes is initiated by an action potential (AP). Cardiac contraction is regulated by progress and amount of increase in intracellular Ca2 + concentration during such APs. Changes of various components of this Ca2+ cycle play key roles in physiological and pathophysiological adaptations.
In earlier studies, prolonged APs as well as increased Ca2+ influx has ben shown in atrophic cardio myocytes.
Other studies have shown, that within hypertrophic cardio myocytes the amplitude of Ca2 + transients (sum of Ca2 + influx and Ca2 + release from the sarcoplasmic Retkulum ( SR )) is increased at hypertrophy while being constant in atrophy. This, in spite of increasing Ca2 + influx, consistent Transient leads to the hypothesis of a reduced SR Ca2 + content, a consequent decreased spontaneous SR Ca2 + release, as well as a shift in the proportions of the Ca2 + transients . These three hypotheses were confirmed in the present study using patch-clamp technique, confocal microscopy and Ca2 + imaging on IonOptix microscope.

The results of this study illustrate the complex interplay of individual components of the intracellular Ca2 + handling in atrophy related remodeling. The present study extends the knowledge of cellular mechanisms in cardiac atrophy and improves the understanding of the relevance of Ca2 + handling in the phenomenon of cardiac plasticity.

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