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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-64998
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6499/


Die Bedeutung des Trans-Signalweges von Interleukin-6 für die angeborene Immunantwort auf Listeria monocytogenes

Hoge, Judith

Originalveröffentlichung: (2012) J Immunol. 2013 Jan 15;190(2):703-11. doi: 10.4049/jimmunol.1201044. Epub 2012 Dec 12.
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SWD-Schlagwörter: Interleukin 6 , Bakterielle Infektion , Autoimmunität , Immunologie
Freie Schlagwörter (Deutsch): monoklonale Antikörper , Trans-Signalweg , Akute-Phase-Antwort , löslicher Rezeptor , Listerien
Freie Schlagwörter (Englisch): Interleukin-6 , bacterial infection , immunology , trans-signaling , soluble receptor
Basisklassifikation: 44.75 , 44.78 , 44.45 , 44.38
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Mittrücker, Hans-Willi (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 15.11.2013
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 02.12.2013
Kurzfassung auf Deutsch: Interleukin-6 (IL-6) ist als pro-inflammatorisches Zytokin von Bedeutung für die Regulation der angeborenen Immunantwort gegen L. monocytogenes. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob hierfür insbesondere der Trans-Signalweg von IL-6 eine Rolle spielt.
Als wichtige Akteure der angeborenen Immunantwort wurden Granulozyten (Gr 1high Ly6Cint F4/80neg) und sogenannte Inflammatorische Monozyten (Ly6Chigh F4/80+ Gr 1low) analysiert. Die intravenöse Listerieninfektion bewirkte eine Akkumulation dieser Zellpopulationen in Milz und Leber an d1 bis d3 p.i. Als Reaktion auf die Restimulation mit hitzegetöteten Listerien in vitro, produzierten die Inflammatorischen Monozyten IL-6, die Granulozyten allerdings nicht. Die Serum-Spiegel sowie die mRNA-Expression von IL-6 stiegen im Rahmen der Listerieninfektion an. Die Inflammatorischen Monozyten scheinen allerdings nur für einen Teil dieser erhöhten IL-6-Produktion verantwortlich zu sein, denn in den listerieninfizierten CCR2KO-Mäusen wurden, trotz der verminderten Monozytenzahl in den infizierten Geweben, ebenfalls deutlich erhöhte IL-6-Serum-Spiegel gemessen. Durch den Nachweis des IL-6-Rezeptors auf der Zelloberfläche von Granulozyten und Inflammatorischen Monozyten konnte bestätigt werden, dass das klassische Signal von IL-6 in diesen Zellen prinzipiell möglich ist. Die IL-6Rα-Expression verminderte sich allerdings im Laufe der Infektion. Welcher Mechanismus dem zugrunde lag, konnte durch diese Arbeit nicht aufgeklärt werden. Die Präsenz von löslichem IL-6Rα ist eine Voraussetzung für den Trans-Signalweg von IL-6. Der sIL-6Rα war im Serum der Versuchsmäuse vorhanden, wurde durch die Infektion allerdings nicht messbar beeinflusst. Interessanterweise enthielt das Serum der CCR2KO-Mäuse weniger sIL-6Rα als das der Wildtyp-Mäuse, was auf die Monozyten als Quelle von sIL-6Rα hindeutete.
Die Blockade des gesamten IL-6-Signals durch α-IL-6 mAk, bewirkte in den infizierten Tieren eine deutlich erhöhte Listerienlast. Die spezifische Blockade des Trans-Signalweges von IL-6, durch das sgp130-Fc-Fusionsprotein, erzeugte dagegen keine erhöhten Titer. Dieses Ergebnis bestätigte sich in IL-6KO- und sgp130FcTg-Mäusen. Dass die beiden IL-6-Inhibitoren, α-IL-6 mAk und sgp130-Fc, unterschiedliche Auswirkungen auf die Listerienabwehr haben, zeigte sich zudem durch eine verminderte Granulozytenfrequenz in der Milz der sgp130-Fc-behandelten Gruppe. Auch in der mRNA-Expression wichtiger pro-inflammatorischer Proteine wurden behandlungs- und infektionsbedingte Unterschiede aufgezeigt.
Die vorliegende Arbeit konnte insgesamt die Voraussetzungen, die während der Listerieninfektion für das IL-6-Signal gegeben sind, weiter aufklären. Zudem wurde deutlich gemacht, dass nur der klassische Signalweg von IL-6 für die Immunantwort auf L. monocytogenes von Bedeutung ist, nicht aber der Trans-Signalweg.
Kurzfassung auf Englisch: Interleukin-6 (IL-6) is a pro-inflammatory Cytokine and plays an important role in the regulation of the innate immune response to Listeria monocytogenes. In the course of this dissertation it was investigated if especially the trans-signaling of IL-6 is implied in this process.
As important components of the innate immune response to L. monocytogenes granulocytes (Gr 1high Ly6Cint F4/80neg) and so-called inflammatory monocytes (Ly6Chigh F4/80+ Gr 1low) were analyzed. Intravenous infection led to an accumulation of these populations in spleen and liver at d1 to d3 p.i. As a reaction to restimulation in vitro with HKL, the inflammatory monocytes produced IL-6 while the granulocytes did not. In addition, serum levels and mRNA-expression of IL-6 increased in the course of infection. However, the inflammatory monocytes were only partially responsible for the increased appearance of IL-6, as in infected CCR2KO mice elevated serum levels were measured despite a reduced number of inflammatory monocytes in infiltrated tissues.
Through the detection of the IL-6-receptor on the surfaces of granulocytes and inflammatory moncytes it was proved that principally the classical signal of IL-6 can be induced in these cells. Interestingly, the expression of IL-6Rα decreases in the course of infection. The underlying mechanisms could not be identified through this work. The presence of soluble IL-6Rα is a pre-condition for IL-6 trans-signaling. The sIL-6Rα was present in the serum of the examined mice, though the infection with L. monocytogenes did not have any impact on it. Instead, the serum of CCR2KO contained less sIL-6Rα than the serum of wildtype mice, which points to the inflammatory monocytes as a possible source of IL 6Rα.
The global blockade of IL-6 through an α-IL-6 mAb lead to a clearly higher listerial burden in the infected animals. In contrast, specific blockade of IL-6 trans-signaling through sgp130-Fc did not cause any increased titers compared to humIgG-treated mice. These results were confirmed in the analysis of IL 6KO- and sgp130FcTg-mice. Thus, both treatments, α-IL-6 mAb and sgp130-Fc, had different effects on the control of listerial infection, which was also shown by a diminished number of granulocytes in the spleen of sgp130-Fc-treated mice. The mRNA-expression of relevant pro-inflammatory cytokines was also influenced by the treatment with different IL-6-inhibitors and the successive infection.
This present work could help to define the conditions existing for IL-6-signaling during the infection with L. monocytogenes. Additionally, it was shown that the classical signaling but not the trans-signaling of IL-6 contributes to the innate immune response during listerial infection.

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