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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-65225
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2013/6522/


Boronolektine auf Basis von Adamantan zur Erkennung von Kohlenhydraten

Boronolectins Based on Adamantane Scaffolds for the Recognition of Carbohydrates

Claes, Dorith

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SWD-Schlagwörter: Boronsäuren , Adamantan
Freie Schlagwörter (Deutsch): Multivalenz
Basisklassifikation: 35.52
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Maison, Wolfgang (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 06.12.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 09.12.2013
Kurzfassung auf Deutsch: Ziel dieser Doktorarbeit war die modulare Synthese tripodaler Lektinmimetika auf Basis von Adamantan mit Boronsäuren als Rezeptor zur selektiven Erkennung von Kohlenhydraten.
Ausgehend von Azidoadamantanderivaten konnte über eine 1,3-Huisgen-Cycloaddition ein Boroxolalkin addiert werden. Beste Ergebnisse zeigte eine mikrowellenbasierte Synthese in Gegenwart eines aktivierenden Kupferliganden (TBTA) mit kurzer Reaktionszeit (fünf Minuten) und moderater Temperatur (70 °C). Die Boronolektine konnten nach chromatographischer Reinigung (RP-18, Wasser/Methanol) mit guten Ausbeuten erhalten werden (57-75% Ausbeute). Neben einer Modifizierung der Anzahl der Boronsäureeinheiten (ein bis drei) konnte auch die Länge des Linkers am Adamantan mit Hilfe zweier verschiedener Grundgerüste variiert werden. Zusätzlich konnten die Boronolektine mit einer zweiten funktionellen Gruppe, einer kurzen Peptidsequenz (GRGDS oder GRGES), modifiziert werden. Ein weiterer Syntheseschritt ermöglichte die Markierung der Boronsäurederivate mit dem Fluoreszenzfarbstoff PromoFluor-647 jedoch mit niedrigen Ausbeuten (~14%).

Um zu überprüfen, inwieweit die selektive Erkennung von Kohlenhydraten durch die Boronolektine möglich ist, wurde ein Fluoreszenzassay durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die Boronolektine -wie erwartet- lediglich Kohlenhydrate, die eine cis-Diol-Einheit besitzen, erkannt und erfolgreich gebunden werden können (β-Gal-α-GlcNAc, α Man, α-Gal). Nach einer längeren Waschphase mit einer 100 mM Galactose-Lösung ergaben sich noch gut sichtbare Fluoreszenzintensitäten für die Trimere, aber nahezu keine Fluoreszenzsignale für die monomere und dimere Verbindung. Eine Bestimmung der Bindungsaffinitäten zeigte für die Trimere wesentlich höhere Bindungsaffinitäten als für das Monomer und das Dimer.
Kurzfassung auf Englisch: The aim of this doctoral thesis was the synthesis of tripodal lectinmimetics based on an adamantane scaffold combined with boronic acids as a receptor for selective recognition of carbohydrates.
Azidoadamantane derivatives were conjugated to a boronic acid alkyne in a 1,3-Huisgen-cycloaddition. Best results were obtained using a microwave assisted protocol with short reaction times (5 minutes) and moderate temperatures (70 °C) using the copper activating ligand TBTA. Boronolectins were purified (HPLC, RP-18, water/methanol) and isolated in good yield (57-75%).
Boronolectins were modified with a second functional moiety, a short peptide sequence (GRGDS or GRGES).
After a deprotection step, a fluorescence dye (PromoFluor-647) was introduced with low yield (~14%).
Boronolectins were tested in a fluorescence assay to determine whether the synthesized boronolectins can be used for selective recognition of carbohydrates or not. As expected, only carbohydrates with a cis-diol motif were recognized and bound by these boronolectins (β-Gal-α-GlcNAc, α Man, α-Gal). After a washing step with a 100 mM galactose solution, visible fluorescence signals were detected for trimeric boronic acids but nearly none for monomer and dimer. The quantitative analysis of boronolectin-galactose interactions showed that trimeric derivates have a higher affinity than dimeric boronic acid or monomeric boronic acid.

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