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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-64679
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6467/


Funktionelle Relevanz der genetischen Varianten von CD226 für die Pathogenese der Multiplen Sklerose

Functional relevance of genetic variants of CD226 for the pathogenesis of multiple sclerosis

Piedavent, Melanie

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SWD-Schlagwörter: T-Lymphozyt , Multiple Sklerose , Neuroimmunologie
Freie Schlagwörter (Deutsch): EAE , CD226 , CD155
Basisklassifikation: 44.78 , 44.45 , 44.48
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fleischer, Bernhard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.08.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 30.12.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Multiple Sklerose ist eine entzündliche, demyelinisierende Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), an deren Pathologie eine Infiltration myelinspezifischer T-Zellen ins ZNS beteiligt ist. Es wird angenommen, dass Menschen unter dem Einfluss einer komplexen genetischen Prädisposition im Zusammenspiel mit diversen Umweltfaktoren eine MS entwickeln. Assoziationsstudien haben eine Reihe von Genen identifiziert, die zu einem erhöhten Risiko beitragen an MS zu erkranken. Unter anderem wurde ein Polymorphismus im Gen, welches für das Protein DNAX-accessory molecule 1 (DNAM-1; CD226) codiert, identifiziert. CD226 ist ein Adhäsions- und Kostimulationsmolekül, das unter anderem auf der Oberfläche von CD4+ und CD8+ T-Zellen und NK-Zellen exprimiert wird und das an der Aktivierung, Differenzierung und Effektormechanismen dieser Zellen beteiligt ist. Die Untersuchung der funktionellen Relevanz dieses Polymorphismus im CD226-Gen für die Pathogenese der Multiplen Sklerose wurde im Rahmen dieser Arbeit analysiert.
Durch Korrelation des Haplotyps mit der Expressionsintensität des Proteins auf der Oberfläche von Immunzellen konnte gezeigt werden, dass neben CD4+ Gedächtnis-T-Helferzellen auch CD4+ regulatorische Gedächtnis-T-Zellen von Trägern des CD226-Risikohaplotyps eine verringerte CD226-Expression aufweisen als Zellen von Trägern des protektiven Haplotyps. Zudem wiesen MS-Patienten unabhängig vom Haplotyp eine niedrigere CD226-Expression auf als Zellen von gesunden Individuen. Eine geringe CD226-Expression scheint demnach nicht nur mit einem potentiellen Risikohaplotyp in gesunden Individuen assoziiert zu sein, sondern sogar ein spezifisches Charakteristikum von Gedächtnis-T-Zellen an MS erkrankter Patienten darzustellen. Durch Verwendung heterozygot und homozygot CD226-defizienter Mäuse konnte der Einfluss unterschiedlicher CD226-Expressionsniveaus in vivo untersucht werden. Eine CD226-Defizienz korrelierte mit einer erhöhten Frequenz Foxp3+ regulatorischer T-Zellen (Treg-Zellen) im Thymus und in der Milz, die jedoch im Vergleich zu CD226-suffizienten Treg-Zellen eine verminderte inhibitorische Kapazität aufwiesen. Gleichzeitig führte eine CD226-Defizienz zu einem verschlechterten Verlauf der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Mausmodell der MS, in einem Gen-Dosis-abhängigen Zusammenhang. Diese eingeschränkte Inhibition durch regulatorische T-Zellen bei niedriger CD226-Expression könnte dazu führen, dass eine Autoimmunantwort, wie sie im Laufe der Multiplen Sklerose, bzw. der EAE abläuft, nicht adäquat gebremst werden kann und diese zu einer überschießenden Immunantwort und zu einer gesteigerten Immunpathogenese beitragen könnte. CD226 vermittelt dabei nicht über die Interaktion mit CD155, einer seiner Liganden, die beschriebenen Effekte, da sich CD155-defiziente Mäuse weder in der Frequenz regulatorischer T-Zellen noch im Verlauf der EAE von CD155-suffizienten Mäusen unterschieden.
Kurzfassung auf Englisch: Multiple sclerosis (MS) is considered an autoimmune disease, characterized by inflammatory demyelination and axonal degeneration of the central nervous system (CNS). It is evolving in genetically susceptible individuals under certain environmental conditions. Recent association studies have shown that a certain SNP haplotype in the DNAX accessory molecule 1 (DNAM-1 or CD226) gene is associated with a variety of autoimmune diseases, including MS. CD226 is an adhesion and costimulatory molecule of the immunoglobulin superfamily, which is constitutively expressed on the surface of NK cells, CD4+ and CD8+ T cells and is involved in their activation, expansion, differentiation, and effector functions. However, the implication of CD226-genotype induced alterations and the functional role of CD226 in autoimmunity has not yet been defined and its elucidation was the primary goal of this thesis.
Comparison of CD226 expression levels on immune cells from peripheral blood of healthy donors showed that carriers of the risk haplotype possess a significantly reduced CD226 expression on the surface of subpopulations of memory CD4+ effector and regulatory T cells compared to carriers of the protective haplotype. Moreover, this reduced expression level can also be observed in MS patients irrespective of their CD226 haplotype. To understand the functional relevance of this phenotypical difference for the disease development of autoimmunity CD226-deficient mice were used, which exhibit a constitutively reduced or absent expression of CD226. These mice showed elevated frequencies of Foxp3+ regulatory T cells among thymocytes and splenocytes. Moreover, Treg cells isolated from Cd226-deficient mice were characterized by a reduced capacity to suppress proliferation of CD4+ Teff cells. Active immunization with the MOG35-55 peptide resulted in an aggravated experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) disease course, an animal model of MS, in CD226-deficient mice in comparison to wildtype littermate controls. Additionally, passive immunization using adoptive transfer of encephalitogenic MOG35-55-specific 2D2-transgenic CD4+ T cells showed an earlier disease onset when CD226-deficient 2D2 cells were injected into wildtype recipient mice. Both effects seen after induction of EAE emerge in a gene-dose dependent manner. These results suggest that reduced expression levels of CD226 may lead to a reduced suppressive capacity of regulatory T cells, culminating in enhanced autoreactivity of T cells. The observed effects appeared independently of ligand interactions with CD155 that represents one of CD226 ligands. Although CD155 is expressed on a variety of antigen-presenting cells as well as T cells, deficiency in CD155 expression does not alter the frequency of regulatory T cells, their suppressive behaviour or the course of EAE.

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