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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-65244
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6524/


Subtypspezifische Effekte von Droperidol auf das ventrikuläre Aktionspotential in zellulären und computersimulierten Modellen des Long QT-Syndroms

Kebernik, Julia

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SWD-Schlagwörter: Droperidol , Q-T-Verlängerung , Aktionspotenzial
Freie Schlagwörter (Deutsch): Long QT-Syndrom , Subtypspezifischer Effekt Long QT-Syndrom
Freie Schlagwörter (Englisch): Droperidol , Action Potential Duration , Long QT Syndrome
Basisklassifikation: 44.37
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schwoerer, Alexander (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.11.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 13.02.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Das Long QT-Syndrom ist eine Ionenkanalerkrankung des Herzen, die durch das Auftreten von Torsade de Pointes Arrhythmien (TdP) sowie den plötzlichen Herztod gekennzeichnet ist. Es existiert eine kongenitale sowie eine erworbene Form. Für das kongenitale LQTS sind mehrere Subtypen bekannt. Die drei häufigsten sind die Subtypen LQTS1, LQTS2 und LQTS3. Das erworbene LQTS wird durch eine Vielzahl von Medikamenten, welche die zelluläre Repolarisation beeinflussen ausgelöst. Eine besondere Herausforderung stellt das LQTS daher im perioperativen Management dar. Droperidol, ein hochpotentes Antiemetikum, gilt als Mittel der Wahl in der Anästhesie zur Prophylaxe von postoperative nausea and vomiting (PONV; engl. = postoperative Übelkeit und Erbrechen). Die genaue Wirkung von Droperidol auf zellulärer Ebene ist aufgrund von komplexen Ionenkanalinteraktionen bisher nicht eindeutig identifiziert worden. In Diskussion steht eine kardiotoxische Wirkung der Substanz generell, und vor allem auch bei Patienten mit LQTS.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Effekt von Droperidol auf das ventrikuläre Aktionspotential nativer Kardiomyozyten des Meerschweinchens, sowie nach pharmakologischer Induktion der LQTS-Modelle 1-3 in vitro untersucht. Desweiteren wurden potentielle Ionenkanalinteraktionen von Droperidol durch computergestützte Simulationen nach dem Luo-Rudy-Modell in silico näher analysiert. In dem in vitro Zellmodell bewirkte Droperidol in nativen Myozyten einen konzentrationsabhängigen Effekt auf die Aktionspotentialdauer. In niedrigen Konzentrationen (0.1 µM – 0.6 µM) kam es zu einer Aktionspotentialverlängerung, in höheren Konzentrationen (1 µM) zu einer Verkürzung. Dabei wurde in einer Konzentration von 0.6 µM die bedeutendste Verlängerung der Aktionspotentialdauer gemessen (28 %). In dieser Konzentration bewirkte Droperidol unterschiedliche Effekte auf die Aktionspotentialdauer im LQTS1, LQTS2 und LQTS3-Modell. Im LQTS1-Modell kam es zu einer signifikanten Verlängerung der Aktionspotentialdauer um 32 %, im LQTS3-Modell zu einer signifikanten Verlängerung um 13 % und im Gegensatz dazu im LQTS2-Modell zu einer signifikanten Verkürzung um 12 %. Die Ergebnisse der Computersimulation unterstützen die bisher veröffentliche Theorie, dass Droperidol neben einer potenten IKr Blockade auch Einfluss auf depolarisierende Ionentransportsysteme, wie z.B. ICa-L, INaCa und INaK ausübt.
In den Versuchen der vorliegenden Arbeit zeigte Droperidol hinsichtlich der Aktionspotentialdauer eine subtypspezifischeWirkung in den LQTS-Typen 1-3. Die bedeutendste Verlängerung der Aktionspotentialdauer wurde im LQTS1-Modell gemessen. Demnach scheint die durch Droperidol bewirkte IKr Blockade unter IKs Defizit (LQTS1) ein besonders hohes Risiko für eine Aktionspotentialverlängerung darzustellen. Der Einfluss auf depolarisierende Ionentransportsysteme scheint in dem Moment eine untergeordnete Rolle zu spielen. Da die Aktionspotentialverlängerung in der Arrhythmogenese von TdP einen entscheidenden Faktor einnimmt, scheint demnach die kardiotoxische Nebenwirkung von Droperidol in LQTS-Patienten vom Subtyp abhängig zu sein. Demzufolge sollte im Kontext des präoperativen Managements ein größerer Schwerpunkt auf die genetische Subtypbestimmung von LQTS-Patienten gelegt werden.
Kurzfassung auf Englisch: Droperidol is a highly potent butyrophenone used for the therapy of postoperative nausea and vomiting. Its cardiac safety in cardiovascular-healthy patients and those with long QT syndrome is a matter of debate. In this study, it was investigated whether droperidol has subtype-specific effects in cellular and computational models of LQT syndrome.

Left ventricular cardiac myocytes were isolated from adult guinea pig hearts. LQT1-like, LQT2-like and LQT3-like behavior was pharmacologically induced. Computational analysis was performed using the Luo-Rudy dynamic model.

In control myocytes, droperidol lengthened action potentials in a concentrationdependent manner with a maximal prolongation of 28% at a concentration of 0.6 mol/L. In LQT1-like and LQT3-like myocytes, droperidol (0.6 mol/L) further prolonged action potentials by 32% and 13%, but shortened action potentials of LQT2-like myocytes by 12%. Computational modeling supported the concept that droperidol, in addition to the rapid component of the delayed K current, blocks depolarizing targets, such as the ICa-L, INaCa und INaK.

Droperidol has more detrimental effects on cardiac repolarization of LQT1-like than of LQT3-like and LQT2-like myocytes suggesting subtype-specific cardiotoxic effects in patients with LQT syndrome. The subtype specificity of droperidol seems to be caused by a complex interaction of droperidol with several different molecular targets. This interaction deserves further investigation to establish the feasibility of a subtype-directed approach in the perioperative management of patients with LQT syndrome.

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