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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-65849
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6584/


A single nucleotide polymorphism in the ENTPD1 gene determines CD39 expression levels in regulatory T cells and impinges on their function

Ein SNP im ENTPD1 Gen bestimmt das Expressionslevel von CD39 in regulatorischen T Zellen und beeinflusst ihre Funktion

Rissiek, Anne

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Freie Schlagwörter (Englisch): regulatory T cells , suppression assay , CD39 , ATP degradation
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Tolosa, Eva (PD Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 13.12.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 29.01.2014
Kurzfassung auf Englisch: Regulatory T (Treg) cells use different pathways to suppress proliferation and cytokine production by other immune cells. One mechanism is the conversion of pro-inflammatory adenosine triphosphate (ATP) to immunosuppressive adenosine by the ectonucleotidases CD39 and CD73. In mice, all Treg cells express these two molecules on the cell surface, and CD39 deficiency results in impaired regulatory function and autoimmune disease. Interestingly, the frequency of human CD39+ Treg cells is highly diverse even among healthy donors. The aim of my thesis was to assess how CD39 expression is regulated in Treg cells, and the functional consequences that differences in CD39 expression in Treg cells may have on disease.
In peripheral blood from adults, 2-70% of Treg cells express CD39. Activation of CD39- Treg cells results in modest upregulation of CD39, thus it cannot explain the high levels found in some donors. In addition, CD39+ Treg cells already exist in the thymus and cord blood, and the expression level of CD39 on Treg cells in adult individuals is stable over many months, altogether indicating inherent regulation. Indeed, a genetic analysis revealed that expression levels of CD39 on Treg cells is determined by a single nucleotide polymorphism in its gene, ENTPD1. Functionally, CD39+ Treg cells have a higher capacity to suppress responder T (Tresp) cell proliferation and especially to suppress the production of interleukin (IL)-17A and interferon-γ (IFN-γ), compared to their CD39- counterparts. Accordingly, Treg cells from donors with the AA genotype (which have low frequency of CD39+ Treg cells) have a reduced capacity to suppress inflammatory cytokine production by Tresp cells compared to Treg cells from GG donors (high frequency of CD39+ Treg cells). To evaluate the role of CD39+ Treg cells in disease, I analyzed blood samples from patients with monoclonal B cell lymphocytosis (MBL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) and showed that disease progression is associated with an increased frequency of CD39+ Treg cells. Further, the suppressive capacity of total Treg cells from patients with MBL and CLL is superior in advanced stages of the disease.
Taken together, this work demonstrates that the expression of CD39 on Treg cells is primarily genetically driven, and that the inter-individual differences have a functional consequence in the regulation of the immune response.
Kurzfassung auf Deutsch: Regulatorische T (Treg) Zellen können die Proliferation und Zytokinproduktion anderer Immunzellen auf verschiedene Art und Weise unterdrücken. Ein Mechanismus ist die Umwandlung von proinflammatorischem Adenosintriphosphat (ATP) in immunsuppressives Adenosin. Diese Umwandlung wird durch zwei ecto-Nukleotidasen katalysiert: CD39 baut ATP ADP und AMP ab und CD73 generiert Adenosin aus AMP. Die Bedeutung dieses Umwandlungsprozesses wurde anhand verschiedener Tiermodelle gezeigt. So weisen CD39-defiziente Treg Zellen eine Beeinträchtigung ihrer regulatorischen Funktion auf, was mit einem schwereren Krankheitsverlauf einhergeht. Interessanter Weise schwankt der relative Anteil an CD39+ Treg Zellen stark von Mensch zu Mensch. Ziel dieser Doktorarbeit war es herauszufinden, wie die CD39 Expression in humanen Treg Zellen reguliert ist und wie sich die interindividuellen Unterschiede in der CD39+ Treg Zell Frequenz auf den Verlauf von Erkrankungen auswirken.
Im Blut erwachsener Menschen exprimieren 2-70% der Treg Zellen CD39 und CD39+ Treg Zellen konnten auch im Thymus junger Kinder nachgewiesen werden. Nach Aktivierung wird CD39 auf zuvor CD39- Treg Zellen nur schwach hochreguliert. Langezeituntersuchungen ergaben, dass die Frequenz der CD39+ Treg Zellen von erwachsenen Probanden über einen Zeitraum von zwei Jahren nahezu gleich bleibt. All dies weißt auf eine intrinsische Regulation der CD39 Expression in Treg Zellen hin. Daraufhin durchgeführte genetische Analysen ergaben, dass die Expression von CD39 in Treg Zellen durch einen Einzel-Nunkleotid-Polymorphismus (SNP) im CD39-kodierenden ENTPD1 Gen bestimmt wird. Funktionell unterschieden sich CD39+ Treg Zellen von CD39- Treg Zellen durch eine effektivere Blockade der effektor T Zell Proliferation sowie durch die gezielte Unterdrückung der Produktion der proinflammatorischen Zytokine Interleukin-17A (IL-17A) und Interferon-γ (IFN-γ). Dementsprechend zeigen Treg Zellen aus Spender vom SNP Genotyp AA (geringer Anteil an CD39+ Treg Zellen) eine verminderte Unterdrückung der Produktion von proinflammatorischem IL-17A und IFN-γ verglichen mit Treg Zellen aus Spendern vom SNP Genotyp GG (hoher Anteil an CD39+ Treg Zellen). Um die Rolle der CD39+ Treg Zellen im Verlauf von Krankheiten zu beurteilen habe ich Blutproben von Patienten mit monoklonaler B Zell Lymphozytose (MBL) und chronisch lymphozytischer Leukämie (CLL) untersucht und konnte beobachten, dass mit fortschreitender Erkrankung der Anteil der CD39+ Treg Zellen zunimmt. Zudem stieg die suppressive Kapazität der Treg Zellen aus MBL und CLL Patient mit dem Verlauf der Erkrankung.
Zusammengefasst zeigt diese Arbeit, dass die Expression von CD39 auf Treg Zellen primär genetische reguliert ist, und dass die interindividuellen Unterschiede mit einer funktionellen Modulierung des Immunsystems assoziiert sind.

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