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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-66144
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6614/


Charakterisierung der Pathogenität und Transmissibilität von 2009 pandemischen H1N1 Influenza A Viren in Kleintiermodellen

Otte, Anna

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Influenza , Pandemie , Tiermodelle
Freie Schlagwörter (Englisch): Influenza , Pandemic , animal models
Basisklassifikation: 42.32 , 44.75 , 42.13
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Gabriel, Gülsah (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 13.12.2013
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 19.02.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Die 2009 pandemische H1N1 Influenza stellte die erste Pandemie des 21. Jahrhunderts dar. Hierbei handelte es sich um ein Influenzavirus mit Gensegmenten aus Influenzaviren der Vögel und der Schweine, von dem vermutet wird, dass es vom Schwein auf den Menschen übergegangen ist. Deshalb war es besonders erstaunlich, dass säugeradaptive Mutationen, welche vor allem in Arbeiten mit aviären Influenzaviren beschrieben wurden, nicht im Virusgenom der 2009 pandemischen H1N1 Influenzaviren (2009 pH1N1) vorkommen. Demnach musste angenommen werden, dass bisher unbekannte Determinanten für die Adaptation und die erhöhte Pathogenität der 2009 pH1N1 Influenzaviren im Menschen verantwortlich sein müssen. Daher war es Ziel dieser Arbeit, Influenzaviren, die während der 2009 Pandemie isoliert wurden, hinsichtlich ihrer Pathogenität und Transmissibilität in verschiedenen Kleintiermodellen (Maus, Meerschweinchen und Frettchen) zu untersuchen.
Es wurden zwei klinische 2009 pH1N1 Isolate verwendet, die früh (HH05) bzw. später (HH15) im Verlauf der Pandemie isoliert wurden. Der Vergleich von 2009 pH1N1 Influenzaviren in Mäusen bestätigte, dass für deren Pathogenese im Säuger im Gegensatz zu hochpathogen aviären Influenzaviren andere Determinanten verantwortlich sind. Während HH15 in C57BL/6J Mäusen etwa 50-fach virulenter ist als HH05, sind beide Isolate in BALB/c Mäusen niedrig pathogen. Intrinsische Pathogenitätsdeterminanten von HH15, die in C57BL/6J Mäusen zu einer letalen Infektion führen, scheinen daher in BALB/c Mäusen maskiert zu sein. Für die hohe Pathogenität von HH15 in C57BL/6J Mäusen konnten Mutationen im viralen HA (S202T) und NP Protein (V100I, I133L, I373T) als Determinanten identifiziert werden. Die in C57BL/6J Mäusen beobachtete erhöhte Replikation und Virulenz von HH15 korrelierte mit der Lymphopenie in diesen Tieren, welche von Mutationen im NP ausgelöst wurden. Diese Daten sprechen dafür, dass der Replikationsvorteil von HH15 durch die Immunsuppression (Lymphopenie und reduzierte Zytokinexpression) in C57BL/6J Mäusen bedingt wird. Der Replikationsvorteil von HH15 im Vergleich zu HH05 konnte auch im Respirationstrakt von Meerschweinchen und Frettchen bestätigt werden.
Die Transmissionseigenschaften der 2009 pH1N1 Influenzaviren sind im Meerschweinchen- und Frettchenmodell jedoch unterschiedlich. Im Meerschweinchen findet mit HH15 im Gegensatz zu HH05 keine Aerosol-Transmission statt. Demnach hätte eine höhere Replikationseffizienz der 2009 pH1N1 Viren zu Einbußen in der Transmission geführt. Im Frettchenmodell hingegen scheint HH15 sogar tendenziell effizienter über Aerosole zu transmittieren als HH05. Dieses würde darauf schließen lassen, dass die 2009 pH1N1 Influenzaviren durch adaptive Mutationen nicht nur einen Replikationsvorteil erworben haben, sondern auch zusätzlich transmissiver geworden sind. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Transmissionseffizienz vom verwendeten Tiermodell abhängt und jeweils im Hintergrund des verwendeten Tiermodells diskutiert werden müssen.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die HH15-spezifische Mutationen im Verlauf der Pandemie durchgesetzt haben, da sie noch heute in zirkulierenden 2009 pH1N1 Influenzaviren prävalent sind. Dadurch könnte vermutet werden, dass die 2009 pH1N1 Influenzaviren sehr früh nach Ausbruch der Pandemie erste Mutationen erworben haben, die zu einer erhöhten Virusreplikation im Säuger führen. Dies könnte vor allem bei Menschen mit Ko-Morbiditäten, die während der Pandemie am schwersten betroffen waren, zu einem schweren Infektionsverlauf geführt haben.
Kurzfassung auf Englisch: 2009 pandemic H1N1 influenza viruses were the causative agents of the first pandemic of the 20th century. These viruses contained gene segments from avian and swine influenza viruses and are believed to have transmitted from swine to humans. Previously described determinants of mammalian adaptation and pathogenicity of influenza viruses were mostly identified in studies with avian influenza viruses. Surprisingly, they were not present in the 2009 pandemic H1N1 influenza viruses (pH1N1). Thus, novel determinants seem to be responsible for the adaptation and enhanced pathogenicity of the 2009 pH1N1 viruses in humans and need to be identified. The aim of this study was to analyze the pathogenicity and transmissibility of 2009 pH1N1 influenza viruses in small animal models (mice, guinea pigs and ferrets).
Therefore, two clinical 2009 pH1N1 isolates, obtained early (HH05) and later (HH15) during the pandemic, were used in this study. Comparison of the 2009 pH1N1 viruses in mice confirmed that determinants involved in the pathogenesis of 2009 pH1N1 influenza viruses differ from those of highly pathogenic avian influenza viruses. Moreover, HH15 was approximately 50 times more virulent in C57BL/6J mice compared to HH05. In contrast, both virus isolates are low pathogenic in BALB/c mice. Hence, intrinsic pathogenicity determinants leading to lethal infection in C57BL/6J mice seem to be masked in the BALB/c mouse model. Mutations in HA (S202T) and NP (V100I, I133L, I373T) could be identified as viral determinants mediating enhanced pathogenicity in C57BL/6J mice. Further lymphopenia, caused by mutations in NP, correlated with enhanced replication and virulence of HH15 in C57BL/6J mice. This leads to the conclusion that immunosuppression (lymphopenia and reduced cytokine expression) leads to the enhanced replication in C57BL/6J mice. The replicative advantage of HH15 compared to HH05 could be confirmed in the respiratory tract of guinea pig and ferrets.
Transmission properties of 2009 pH1N1 influenza viruses differed in the guinea pig and the ferret model. In guinea pigs, HH15 did not transmit via aerosols in contrast to HH05. This would suggest that enhanced replication of HH15 correlates with a loss of aerosol transmission. In the ferret model, HH15 seemed to transmit even more efficiently than HH05. This would suggest that HH15 acquired higher replication properties as well as higher transmission efficiencies by acquisition of adaptive mutations. Overall, these data show that transmission properties are dependent on the animal model used and therefore need to be carefully discussed in this respect.
In summary, these data suggest that adaptive mutations in 2009 pH1N1 influenza viruses have occurred very early after the pandemic outbreak. HH15-specific signatures are still prevalent in currently circulating influenza virus strains suggesting that they might have contributed to the replicative fitness of pandemic strains. Furthermore, the enhanced replication properties of 2009 pH1N1 influenza viruses which emerged very early during the pandemic might have contributed to severe disease outcome, especially in humans with underlying co-morbidities that accounted for the highest morbidities during the pandemic.

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