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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-67018
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6701/


AT1-Antagonismus im Vergleich zur Renininhibition bei chronischer Niereninsuffizienz der Maus : Angiotensin II ist der entscheidende Progressionsfaktor

Fraune, Christoph

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SWD-Schlagwörter: Renin , Niere , Niereninsuffizienz , Aliskiren , Losartan
Freie Schlagwörter (Deutsch): renale Ablation , renale Akkumulation
Freie Schlagwörter (Englisch): renal ablation , renal accumulation , chronic kidney disease , aliskiren , losartan
Basisklassifikation: 44.88
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Wenzel, Ulrich (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 19.02.2014
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 02.04.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Die vorliegende Arbeit hatte das Ziel die pathophysiologische Bedeutung von Komponenten des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) in einem Tiermodell für die chronische Niereninsuffizienz des Menschen zu untersuchen. Dazu wurden Mäuse nach Induktion eines progressiven Nierenschadens durch renale Ablation mit den pharmakologischen Substanzen Aliskiren und Losartan therapiert, welche das RAS an unterschiedlichen Stellen hemmen. Durch den direkten Renininhibitor Aliskiren wird das RAS vollständig blockiert, während die spezifischen Hemmung des Angiotensin II Typ 1 Rezeptors durch Losartan zu einer gezielten Inhibition des RAS am Ende der Signalkaskade und kompensatorischer Hochregulation vorgeschalteter Pfade führt. Ein Vergleich der Effekte beider Pharmaka unter äquipotenter RAS-Inhibition erlaubt daher Rückschlüsse auf die pathophysiologische Bedeutung unterschiedlicher RAS-Komponenten. Es zeigten sich nachfolgende Ergebnisse:
(1.) 50 mg /Tag Aliskiren und 500 mg/l Losartan hemmen das RAS von Mäusen des FVB/N-Stammes äquipotent, bezogen auf den reaktiven Reninanstieg als Folge einer RAS Inhibition.
(2.) Beide Pharmaka erzielten eine signifikante Reduktion des induzierten Nierenschadens gegenüber nicht therapierten renal abladierten Mäusen.
(3.) Kein signifikanter Unterschied zwischen dem nephroprotektiven Ausmaß beider Pharmaka wurde beobachtet.
(4.) Auf Grund der entgegengesetzten Angriffspunkte innerhalb des RAS bestätigt die äquieffektive Nephroprotektion beider Substanzen die herausragende Bedeutung von Angiotensin II als Mediator des RAS.
(5.) Fernen konnte bei submaximaler Dosierung der Monotherapien kein zusätzlicher Nutzen einer kombinierten Gabe von Aliskiren und Losartan festgestellt werden.
(6.) Als signifikanter Unterschied zwischen beiden Pharmaka erwies sich der prolongierte antiproteinurische Effekt von Aliskiren gegenüber Losartan nach Therapieende.
(7.) Aliskiren akkumuliert in der renalen Niere ca. 157-fach und in anderen Organen ca. 7 - 29-fach bezogen auf die Konzentration von Aliskiren im Blutplasma.
(8.) Mittels Ren1c- und AT1A-depletierten Mäusen konnte gezeigt werden, dass weder die Protease Renin noch ihr Rezeptor (der (Pro)Renin-Rezeptor) für die renale Akkumulation verantwortlich ist.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass nach renaler Ablation in der Maus als Modell der chronische Niereninsuffizienz der Renininhibitor Aliskiren und der Angiotensin-Rezeptorblocker Losartan eine äquieffektive Nephroprotektion zeigen. Dies unterstreicht die entscheidende Rolle von Angiotensin II im RAS als Mediator des Nierenschadens. Über noch unbekannte Mechanismen akkumuliert Aliskiren in der Niere unabhängig von Renin oder dem (Pro)Renin-Rezeptor.
Kurzfassung auf Englisch: This study was performed to investigate the pathophysiological significance of components of the renin angiotensin system (RAS) in an animal model for human chronic kidney disease. For this, pharmacological blockade of the RAS with both aliskiren and losartan was performed after induction of a progressive renal injury in mice by renal ablation. Whereas the direct renin inhibitor aliskiren inhibits the RAS completely, the specific blockade of the angiotensin II type 1 receptor with losartan exerts a distinct inhibition at the end of the RAS cascade, resulting in compensatory upregulation of upstream pathways. Thus, a comparison of both compounds during equipotent RAS inhibition facilitates to investigate the pathophysiological role of different RAS components. The following results were obtained:
(1.) 50 mg/day aliskiren and 500 mg/l losartan exert equipotent inhibition of the RAS of mice of the FVB/N strain, determined by quantification of the reactive rise in renin following RAS inhibition.
(2.) Both compounds significantly reduced the induced renal injury compared to untreated mice after renal ablation.
(3.) No significant difference between the nephroprotective effects of both compounds was observed.
(4.) Due to the different site of effect within the RAS, the equieffective nephroprotection of both compounds confirms the importance of angiotensin II as the pivotal effector within the RAS.
(5.) No benefit of combining both compounds compared to their monotherapies in submaximal dosing was observed.
(6.) The antiproteinuric effect after withdrawal of aliskiren was found significantly prolonged compared to withdrawal of losartan.
(7.) Aliskiren was found to accumulate around 157-fold in the kidney and around 7 – 29-fold in other organs compared to blood plasma concentration.
(8.) By means of Ren1c- and AT1A-deficient mice, it was demonstrated that neither renin nor its receptor (the (pro)renin receptor) is responsible for the renal accumulation.
In conclusion, no significant difference in the nephroprotective effect of aliskiren and losartan in mice with renal ablation as a model for chronic kidney disease was observed. This underlines the pivotal role of angiotensin II as the major contributor for renal injury within the RAS. Furthermore, aliskiren accumulates in the murine kidney by a yet unknown mechanisms which is not related to renin or the (pro)renin receptor.

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