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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-67483
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6748/


Walker-Warburg Syndrom und Muscle-Eye-Brain Erkrankung : Auf Fehlersuche im Erbgut

Erlekotte, Anne Mareike

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SWD-Schlagwörter: Muskeldystrophie , Glykosylierung , CDG-Syndrom , Encephalocele
Freie Schlagwörter (Deutsch): α-Dystroglykanopathie , O-Mannosylierung , Walker-Warburg Syndrom , Muscle-Eye-Brain Erkrankung
Basisklassifikation: 44.67 , 44.48 , 44.77
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Denecke, Jonas (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 01.04.2014
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 16.05.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Das Walker-Warburg Syndrom (WWS) und die Muscle-Eye-Brain Erkrankung (MEBD) sind sehr seltene Erkrankungen aus der Gruppe der α-Dystroglykanopathien, bei denen der Aufbau der O-Mannose verknüpften Glykane am α-Dystroglykan gestört ist. Konsekutiv sind die neuronale Migration und die Integrität der Muskulatur gestört. Das klinische Bild der Patienten wird durch die Trias aus muskulärer Dystrophie, okulären und zerebralen Fehlbildungen bestimmt. Die Lebenserwartung der Patienten ist deutlich verkürzt. Bislang wurden bei den α-Dystroglykanopathien Mutationen in elf verschiedenen Genen beschrieben. Bei der Mehrzahl der WWS-Patienten ist der zugrunde liegende genetische Defekt jedoch bis heute nicht bekannt.
Die vorliegende Arbeit bietet eine detaillierte Untersuchung und Darstellung der klinischen und genetischen Befunde von zehn Patienten bei denen ein WWS oder eine MEBD diagnostiziert wurde. Hierfür erfolgte die Sequenzierung der Kandidatengene POMT1, POMT2, PomGnT1, Fukutin, FKRP und LARGE auf cDNA-Ebene. Mittels Real-Time PCR wurde zudem die Expression der sechs Gene sowie das Auftreten bestimmter Splice-Varianten in Fibroblasten der Patienten analysiert.
Bei drei Patienten wurden Mutationen in den Kandidatengenen identifiziert: Bei jeweils einem Patienten eine homozygote Mutation der Gene der POMT1 (c.1540 C >T) und POMGnT1 (c.1539+1 G>T), sowie die Kombination der bislang nicht beschriebenen POMT2-Mutation c.[808 C>A, c.811delT] und einer genomischen Deletion des zweiten POMT2-Allels bei einem dritten Patienten. Bei sieben Patienten fanden sich in den untersuchten Genen keine Mutationen, wobei sich diese Patienten anhand klinischer Kriterien nicht von denen mit nachgewiesener Mutation unterscheiden ließen. Die Quantifizierung der Genexpression mittels Real-Time PCR zeigte bei den drei beschriebenen Mutationen eine Verminderung der Expression des betroffenen Gens, im Falle der POMT1-Mutation zudem eine gesteigerte POMT2-Expression und im Falle der POMGnT1-Mutation eine Erhöhung der LARGE-Expression. Bei den übrigen sieben Patienten bestanden keine Hinweise auf Defekte von Promotoren oder Transkriptionsfaktoren. Mittels ergänzender Real-Time PCR-Experimente wurden die Auswirkungen der POMT2-Mutationen auf das Alternative Splicing charakterisiert sowie das Vorliegen der Hemizygotie der POMT2-Mutation bestätigt.
Dies ist die erste Studie, die neben der Sequenzanalyse auch die Expression und das Splicing der Kandidatengene der α-Dystroglykanopathien bestimmt und somit einen weiteren, neuen Baustein für ein besseres Verständnis der Regulation und Interaktion innerhalb des O-Mannosylierungs-Stoffwechsels darstellt.

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