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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-67708
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6770/


Identifizierung, funktionelle Charakterisierung und Tumor-Relevanz häufiger Kopiezahl-Veränderungen beim humanen Prostatakarzinom

Krohn, Antje

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SWD-Schlagwörter: Prostatakrebs
Freie Schlagwörter (Deutsch): Deletion , 3p13 , PTEN , Tumorsuppressorgen
Basisklassifikation: 44.81
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Simon, Ronald (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 09.05.2014
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 05.06.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Die Zielsetzungen der vorliegenden Arbeit waren die Identifizierung der Kopiezahl-Veränderungen beim Prostatakarzinom mit der hochauflösenden SNP-Array Technologie, die Validierung der Prävalenz und klinischen Bedeutung von Aberrationen an potentiell Tumor-relevanten Genen mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung und die Charakterisierung ihrer funktionellen Konsequenz. Die profilierten Prostatakarzinome waren häufiger von Kopiezahl-Verlusten als von -Zugewinnen betroffen. Es ist davon auszugehen, dass sich die Genetik dieser Tumorentität grundsätzlich von anderen unterscheidet und hauptsächlich der Verlust von Tumorsuppressorgenen für die Tumorentstehung von Bedeutung ist. Nicht jeder Deletion lässt sich ein bestimmtes Tumor-relevantes Gen zuordnen. Bereits in kleinen deletierten Bereichen können mehrere Gene mit Tumor-inhibierender Funktion zu finden sein. Die Entstehung und Progression von Prostatakarzinomen scheint daher eher in der Kooperativität zwischen mehreren genetischen Ereignissen begründet zu sein. Die DNA-Profilierung (14/77, 18,2%) und funktionellen Analysen ergaben, dass in der 3p13 Deletion mindestens drei Tumor-relevante Gene, nämlich FOXP1, RYBP und SHQ1, liegen. FISH-Analysen mit FOXP1-spezifischen DNA-Sonden in mehr als 3.000 Prostatakarzinomen zeigten Deletionen und Translokationen in 16,5% bzw. 1,2% der analysierbaren Tumorproben. 3p13 Deletionen waren mit malignen Tumoreigenschaften (fortgeschrittenem pT Stadium (p<0,0001), hohem Gleason Grad (p=0,0125), frühen PSA Rezidiven (p=0,0015)), ERG Positivität (p<0,0001) und PTEN Inaktivierungen (p<0,0001) assoziiert. Eine Subanalyse von ERG positiven Tumoren identifizierte 3p13 deletierte Karzinome als eine eigenständige, molekulare Einheit, die unabhängig von PTEN Inaktivierungen auftritt (p=0,1558). Die Ergebnisse der PTEN FISH-Analysen von über 7.000 ausgewerteten Prostatakarzinomen ergaben 6,7% heterozygote Deletionen, 0,4% heterozygote Translokationen, 2,7% heterozygote Deletionen und Translokationen auf dem verbleibenden Allel, 0,5% homozygote Translokationen und 12,0% homozygote Deletionen. Unter Verwendung einer neuartigen TMA-Technologie konnte jedoch festgestellt werden, dass die verschiedenen PTEN Aberrationen nicht statisch waren, sondern Zwischenstufen auf dem Weg zur Komplett-Inaktivierung darstellten. Biallelische Inaktivierungen von PTEN, durch genomische Aberrationen und Mutationen, sind der bevorzugte Mechanismus für dessen funktionellen Verlust (7,1% heterozygot inaktiviert versus 15,2% homozygot inaktiviert). PTEN Inaktivierungen waren massiv mit malignen Tumoreigenschaften, wie z. B. fortgeschrittenem pT Stadium (p<0,0001), hohem Gleason-Grad (p<0,0001), Vorhandensein von Lymphknoten-Metastasen (p<0,0001) und Hormon-Refraktion assoziiert. Sie standen außerdem in Korrelation zur ERG IHC Positivität (p<0,0001), der Akkumulation von nukleärem p53 (p<0,0001) und Deletionen von TP53 (p=0,0294). PTEN Inaktivierungen waren auch mit einem frühen PSA-Rezidiv in einer univariaten (p<0,0001) und der multivariaten Analyse (p=0,0022) assoziiert. Die prognostische Bedeutung hatte unabhängig vom ERG Status Bestand. Neben der klinischen und prognostischen Relevanz zeigten PTEN Inaktivierungen allerdings eine erhebliche Heterogenität.
Kurzfassung auf Englisch: The objective of this study was to identify copy number changes in prostate cancer using high-resolution SNP array technology, to validate prevalence and clinical significance of potentially cancer-related gene copy number changes by fluorescence in situ hybridization and to characterize their functional consequences by cell culture experiments. The 77 profiled prostate cancers were more frequently affected by copy number losses than by gains. It can be assumed that the genetics of this tumor entity is fundamentally different from others and loss of tumor suppressor genes is of mainly importance for tumorigenesis. Furthermore, it must be assumed that the development and progression of prostate cancers can rather be explained by the cooperativity of different genetic events than by a specific gene aberration. It is difficult to determine an individual tumor-related gene within a deletion, as several genes with tumor-inhibitory function can already be found in small deleted regions. DNA profiling (14/77, 18.2%) and functional analyses revealed that 3p13 deletion probably encompasses at least three tumor-relevant genes, namely FOXP1, RYBP and SHQ1. FISH analysis using locus specific DNA probes for FOXP1 in more than 3,000 prostate cancer specimen showed deletions and translocations in 16.5% and 1.2% respectively. 3p13 deletions were related to malignant tumor features like advanced pT stage (p<0.0001), high Gleason grade (p=0.0125), early PSA recurrence (p=0.0015), ERG IHC positivity (p<0.0001) and PTEN inactivation (p<0.0001). A sub-analysis of ERG positive tumors identified 3p13 deleted carcinoma as a distinct molecular entity, which occurs independently of PTEN inactivation (p=0.1558). PTEN FISH analysis in more than 7,000 evaluated prostate cancers revealed 6.7% heterozygous deletions, 0.4% heterozygous translocations, 2.7% heterozygous deletions and translocations of the remaining allele, 0.5% homozygous translocations and 12.0% homozygous deletions. However, using a novel TMA technology it could be observed that the various PTEN aberrations were not static, but constitute intermediate steps on the way to complete inactivation. Biallelic inactivation of PTEN by genomic aberrations and mutations seemed to be the preferred mechanism for its functional loss (7.1% heterozygous inactivated versus 15.2% homozygous inactivated). PTEN inactivations were massively linked to malignant tumor characteristics e. g. advanced pT stage (p<0.0001), high Gleason grade (p<0.0001), presence of lymph node metastases (p<0.0001) and were associated with hormone-refractory disease. They also correlated with ERG positivity (p<0.0001), the accumulation of nuclear p53 (p<0.0001) and deletions of TP53 (p=0.0294). PTEN inactivation were also associated with early PSA recurrence in univariate (p<0.0001) and multivariate analysis (p=0.0022). The prognostic significance was independent of ERG. Despite its clinical and prognostic relevance PTEN inactivations showed extensive heterogeneity.

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