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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-67762
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6776/


Die Rolle des EGFR/HER2-Signalwegs in Gehirnmetastasen des Mammakarzinoms

Hohensee, Ina

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SWD-Schlagwörter: Brustkrebs
Freie Schlagwörter (Deutsch): Mammakarzinom , Gehirnmetastasierung , EGFR , HER2
Freie Schlagwörter (Englisch): breast cancer , brain metastasis , EGFR , HER2
Basisklassifikation: 42.13
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Burmester, Thorsten (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.03.2014
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 10.06.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Gehirnmetastasen repräsentieren als Endstadium von Krebserkrankungen die häufigste Art von Tumoren des zentralen Nervensystems mit extrem schlechter Prognose und gelten derzeit als unheilbar. Neben Lungenkrebs sind Mammakarzinome die zweithäufigste Ursache für Gehirnmetastasen. Bei der Diagnosestellung des Primärtumors liegt häufig bereits eine sogenannte minimale residuelle Krebserkrankung im Zielorgan vor, die ggf. durch Therapeutika nicht erreicht wird und zu Metastasen auswachsen kann. Um die Metastasenentstehung zu verhindert, ist eine frühe Diagnose der Mammakarzinomerkrankung von außerordentlicher Bedeutung. Die genaue molekulare Basis der Gehirnmetastasierung ist nicht geklärt. Der unterhalb der Rezeptortyrosinkinasen EGFR und HER2 liegende PI3K-Signalweg reguliert diverse an der Tumorgenese beteiligte Zellfunktionen. Die Effizienz der Therapie könnte durch eine kombinierte Inhibition mehrerer Proteine desselben oder in parallelen Signalwegen deutlich gesteigert werden, daher sind sie von außerordentlicher klinischer Bedeutung. Diese Arbeit ist die erste vergleichende Studie, die sich der Untersuchung von EGFR, HER2, PTEN und PIK3CA in verschiedenen Subgruppen primärer Mammakarzinome, Gehirnmetastasen sowie Metastasen in andere Organe gemeinsam zum Ziel gesetzt hat. Es wurden Analysen der Kopienanzahl , des Mutationsstatus der Proteinspiegel durchgeführt.
In dieser Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass EGFR- und PTEN-Alterationen signifikant mit einer Gehirnmetastasierung assoziiert sind. Ein PTEN-Verlust scheint durch allelische Imbalanz, Mutationen und andere Mechanismen hervorgerufen zu werden. Ferner schließen sich Alterationen von HER2 und EGFR oder PTEN nahezu aus. Dies legt eine Untergliederung der untersuchten Proteine in drei Gruppen nahe: EGFR/PTEN-alterierte Mammakarzinome ohne Hormonrezeptor- und HER2-Expression mit einer ausgeprägten Organotropie für das Gehirn, HER2-exprimierende Fernmetastasen bildende bzw. PIK3CA-mutierte Primärtumore mit einer guten Prognose. Nur eine der Gehirnmetastasen wies keine Alterationen in allen analysierten Proteinen auf. Dies führt zu der Schlussfolgerung, dass fast alle Patientinnen mit Gehirnmetastasen von einer kombinierten Anwendung neuartiger, gegen Mitglieder des EGFR/HER2-Signalwegs gerichteter Therapeutika profitieren könnten.
Die Analyse der Rolle von PTEN in der Gehirnmetastasierung des Mammakarzinoms per Überexpression in aggressiven MDA-MB-231 BR Zellen ergabeine verringerte AKT-Aktivierung und Proliferation sowie Migration, was einem weniger aggressiven Phänotyps entspricht. Die Migrationsfähigkeit der Tumorzellen wurde PTEN-abhängig durch Gliaspezies induziert.
Die translationalen und funktionellen Ergebnisse deuten eine mögliche PTEN-abhängige Veränderung des Tumorzellphänotyps durch Interaktion mit dem Gehirnmilieu an, der die Besiedlung des Zielgewebes unterstützt.
Kurzfassung auf Englisch: Brain metastases represent the final stage of cancerous diseases and are so far incurable. Besides lung cancer, breast cancer is the most common cause for brain metastases. The dissemination of single tumor cells from the primary tumor is as an early step in the metastatic cascade. Minimal residual disease is thus already present at distant site of relapse at time of primary tumor diagnosis. These cells remain undetected and may be inaccessible for therapeutics due to the non-proliferative state of the cells. An early diagnosis of breast cancers is of tremendous importance in order to prevent the formation of metastases. The exact molecular mechanism responsible for brain metastasis is still unclear. However, diverse cell functions involved in tumorigenesis are regulated by the PI3K pathway, which can be activated by the receptor tyrosine kinases EGFR and HER2. For maximal efficiency of treatment, combined targeting of multiple proteins of the same or parallel pathways may be potentially useful and thus be of clinical significance. This thesis is the first comparative study of EGFR, HER2, PTEN and PIK3CA in different subgroups of primary and metastatic breast cancer patients including brain and other metastases. Copy number variations, mutations and protein levels were determined. This study revealed a significant association between EGFR and PTEN alterations and the presence of brain metastasis. PTEN loss was shown to be mainly caused by allelic imbalance followed by mutations. Alterations of HER2 and EGFR were found to be almost mutually exclusive. Therefore, patients can be categorized into three groups: EGFR/PTEN-alterated hormone receptor and HER2 negative (triple-negative) tumors possessing a distinct organ-specific homing to the brain, HER2 overexpressing tumors generally associated with distant metastasisand PIK3CA mutant primary tumors with a good prognosis. Importantly, only one of the studied brain metastases samples harbored no alterations in any of the analyzed proteins. Therefore, these results suggest that almost all brain metastases patients would benefit from a combined use of novel targeted therapies against EGFR/HER2 pathway members.
The translational results of this thesis suggest brain as favored distant site for cells harboring EGFR/PTEN alterations due to its specialized microenvironment. The functional analysis of PTEN\'s role in breast cancer brain metastasis by overexpression in the highly aggressive MDA-MB-231 BR cell line showed decreased AKT activation and proliferation as well as diminished migration. Overexpression of PTEN thus caused a less aggressive phenotype. PTEN-dependent tumor cell migration was induced by glia species.
Translational and functional results point to a possible PTEN-dependent switch of the tumor cell phenotype supporting the colonization of target tissue caused by brain microenvironment interaction.

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