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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-68060
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6806/


Bedeutung der Proteindisulfidisomerase für die Aktivität des Tissue Factor auf AML-Zellen

Fischer, Cornelia

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SWD-Schlagwörter: Protein-Disulfid-Isomerase , Gerinnungsfaktor III , Akute myeloische Leukämie
Basisklassifikation: 44.86
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Langer, Florian (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 11.06.2014
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 08.07.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Bei Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML) kommt es überproportional häufig zu systemischen Koapulopathien. Für die Therapie und Prophylaxe dieser Komplikationen wäre ein genaues Verständnis des zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismus wichtig. Es gilt als gesichert, dass einer Überexpression von Tissue Factor (TF), dem physiologischen Initiator der extrinsischen Gerinnungskaskade, auf AML-Zellen eine zentrale Rolle zukommt.
TF kann auf intravaskulären Zellen in einer kryptischen, nicht prokoagulatorischen Form und in einer aktiven, prokoagulatorischen Form vorliegen. Bisher ist nicht bekannt, worin sich die kryptische und die aktive Form strukturell voneinander unterscheiden und welches die entscheidenden Stimuli zur Umwandlung der kryptischen in die aktive Form sind.
Ahamed et al. haben 2006 die These aufgestellt, dass der Aktivitätszustand des TF vom Redoxzustand einer Disulfidbrücke in der extrazellulären Domäne des TF abhängt und dass dieser Redoxzustand durch die Proteindisulfidisomerase (PDI) reguliert wird. Dies wird in anderen Arbeiten wiederum angezweifelt; stattdessen soll die Expression von Phosphatidylserin (PS) der entscheidende Auslöser zur TF-Aktivierung sein.
Diese Erklärungsmodelle sollten an den myeloblastischen Zelllinien HL60 und THP1 untersucht werden. Es sollten die Auswirkungen einer Hemmung der PDI durch den spezifischen Hemmstoff Rutin und durch den unspezifischeren Thiolisomerasen-Hemmer Bacitracin untersucht werden. Die inhibitorische Potenz dieser Hemmstoffen wurde zuvor in einem Insulinreduktions-Assay mit einer IC50 für Rutin von 14 µM und für Bacitracin von 600 µM bestätigt. Nach einer Inkubation der HL60-Zellen mit Rutin 100 µM oder Bacitracin 5 mM über 20 Minuten kam es zu einer Abnahme der prokoagulatorischen Aktivität (PCA). Eine Inkubation derselben Zelllinie über 24 h führte dagegen zu einer deutlichen PCA-Steigerung, was sich sowohl in der Messung der direkten zellassoziierten PCA als auch in der Messung der PCA der freigesetzten Mikropartikel widerspiegelte. Dieses Phänomen wurde begleitet von einer vermehrten PS-Exposition. Es lässt sich also schlussfolgern, dass die PDI auf diesen Zellen sowohl mit TF als auch mit PS in Wechselwirkung steht. Auf THP1-Zellen ergab weder die 20-minütige noch die 24-stündige Inkubation mit Rutin oder Bacitracin alleine wesentliche Veränderungen der PCA oder der PS-Exposition. Allerdings bewirkte die Gegenwart eines PDI-Inhibitors, dass sich die von dem Chemotherapeutikum Daunorubicin (DNR) normalerweise ausgelöste PCA-Steigerung nicht in vollem Ausmaß einstellen konnte. Auf diesen Zellen ist die PDI unter physiologischen Bedingungen für die TF-PCA ohne Bedeutung, jedoch geschieht die DNR-initiierte PCA-Steigerung offenbar unter Vermittlung der PDI.
Dass das Verhalten beider Zelllinien nach PDI-Hemmung auf AML-Zellen aus Patientenproben reproduziert werden konnte, bestätigt die klinische Relevanz dieser Ergebnisse und macht die PDI zu einem vielversprechenden Angriffspunkt therapeutischer Maßnahmen.

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