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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-68098
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6809/


Der Einfluss von Argininderivaten auf die Insulinsignalkaskade im Zellkulturmodell

Groschke, Susann

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SWD-Schlagwörter: Insulin , Argininderivate , Dimethylarginin <N,N-> , SDMA , Stickstoffmonoxid , Diabetes mellitus , Zellkultur , Angiosklerose , Insulinresistenz
Freie Schlagwörter (Deutsch): Mikroinflammation , Glucoseaufnahme
Basisklassifikation: 44.38
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Böger, Rainer H. (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 19.05.2014
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 10.07.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine experimentelle Untersuchung der Einflüsse von Argininderivaten auf die Insulinsignalkaskade im Zellkulturmodell. Das asymmetrische (ADMA) und das symmetrische Dimethylarginin (SDMA) sind Argininderivate, die physiologisch durch postranslationale Modifikation von Proteinen entstehen. Insbesondere ADMA hat sich durch Hemmung der Stickstoffmonoxid (NO) Synthese in den letzten Jahren als unabhängiger Risikofaktor für Mortalität in verschiedenen Zusammenhängen von Arteriosklerose herausgestellt. Diabetes mellitus ist eine chronische Stoffwechselerkrankung, die einen bedeutsamen Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse darstellt. Studien über Zusammenhänge zwischen ADMA und Diabetes mellitus lieferten bisher widersprüchliche Ergebnisse. Der entscheidende verbindende Ansatzpunkt scheint der Einfluss auf den NO-Stoffwechsel zu sein. NO kann zum Einen vasodilatativ, anti-atherogen und fördernd auf die Glucoseaufnahme wirken, auf der anderen Seite kann es über Nitrierungs- bzw. Nitrosylierungsreaktionen zur Inaktivierung von Proteinen und Insulinresistenz führen. ADMA kann alle NO-Synthasen hemmen und vermag somit je nach Grundzustand des Organismus fördernd oder hemmend auf die Insulinsensitivität wirken. Auch ein eigener Einfluss von Argininderivaten auf die Insulinsignalkaskade konnte bisher nicht ausgeschlossen werden. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl ADMA, als auch SDMA, als (patho-)physiologisch bedeutsame Argininderivate keinen Einfluss auf die Insulinsensitivität im Zellkulturmodell haben. Die Expression wichtiger Targets der Insulinsignaltransduktionskaskade (IRS-1/2, Akt/PKB, GLUT4) blieb sowohl auf Transkriptions-, als auch auf Translationsebene unter Stimulation mit den Argininderivaten konstant. Sie veränderten zudem nicht die basale oder die Insulin stimulierte Glucoseaufnahme. NO, aus verschiedenen NO-Donatoren freigesetzt, war dagegen in unseren Versuchen in der Lage die basale Glucoseaufnahme in Zellen zu erhöhen. Die zusätzliche Insulinstimulation konnte die Glucoseaufnahme nicht signifikant steigern, was als Insulinresistenz gesehen werden kann. Der Einfluss von Argininderivaten auf ein Mikroinflammationsmodell, zum Beispiel einem iNOS überexprimierendem Zellsystem, wäre ein viel versprechender Ansatz zur Erforschung der Pathomechanismen der Insulinresistenz.

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