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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-68461
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6846/


Molekulargenetische Analysen bei Patienten mit Kleinhirnfehlbildungen : Sequenzanalyse der Gene SHH, CNPY1, EN2 und PFN1

Devecioglu, Semira

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SWD-Schlagwörter: Kleinhirn , Kleinhirnfehlbildungen , DWM , Dandy-Walker-Malformation , EN2 , SHH , PFN1 , CNPY1 , Sonic hedgehog , Profilin 1
Freie Schlagwörter (Deutsch): Canopy 1 , Engrailed 2 , Sequnzanalyse , PCR
Basisklassifikation: 44.48
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Kutsche, Kerstin (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 23.06.2014
Erstellungsjahr: 2013
Publikationsdatum: 15.07.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Die klassische Dandy-Walker-Malformation (DWM) ist eine kongenitale Fehlbildung des Gehirns. Charakteristisch sind eine zystische Erweiterung des vierten Ventrikels, eine komplette oder partielle Agenesie des Kleinhirns bzw. -wurms und eine vergrößerte retrozerebelläre Zyste. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob Veränderungen in den Genen SHH, CNPY1, EN2 oder PFN1 bei Patienten mit DWM oder Kleinhirnfehl-bildung vorkommen und möglicherweise zum Phänotyp dieser Erkrankungen beitragen. Ausgangspunkt stellte die Bruchpunktanalyse bei einem Patienten mit einer de novo Translokation der Chromosomen 4 und 7 und milder Ausprägung einer DWM dar. In der Nähe des eingegrenzten Bruchpunktes auf Chromosom 7 befinden sich die drei für die Kleinhirnentwicklung relevanten Gene SHH, CNPY1 und EN2. Die Analyse von PFN1 erfolgte aufgrund einer Studie an Mäusen, die zeigte, dass die Expressionsinhi-bierung von Pfn1 im Gehirn zur Ausbildung einer Kleinhirnhypoplasie mit Verände-rungen des Kleinhirnkortex führt. Für die Untersuchung der Gene SHH, CNPY1 und EN2 wurden insgesamt 33 Patienten mit DWM, Kleinhirnagenesie oder Kleinhirnhypo-plasie in das Kollektiv eingeschlossen. Das Patientenkollektiv zur Sequenzanalyse von PFN1 setzte sich aus 55 Patienten mit einer DWM oder einer Kleinhirnhypoplasie zu-sammen. Die Untersuchung erfolgte mittels PCR, Gelelektrophorese und DNA-Sequenzierung. Hierbei wurden vor allem die kodierenden Bereiche der einzelnen Gene analysiert. Die Auswertung der gefundenen Veränderungen erfolgte durch verschiedene webbasierende Vorhersage-Programme und die Gendatenbank Ensembl.
Bei der in dieser Arbeit durchgeführten Sequenzanalyse des SHH-Gens konnten fünf Sequenzveränderungen nachgewiesen werden, wobei zwei bereits als SNPs bekannt sind. Die vermutlich nicht pathogenen Sequenzvarianten c.1232G>C, c.1275T>C und c.*50C>G wurden jeweils bei einem Patienten heterozygot beobachtet. Die Se-quenzanalyse des EN2-Gens ergab sechs Sequenzveränderungen, drei liegen in Exon 1, zwei in Exon 2 und eine im 3’untranslatierten Bereich des EN2-Gens. Alle gefundenen Varianten sind bereits als SNPs bekannt. Die vermutlich nicht pathogene Sequenzvari-ante c.28G>C in Exon 2 des EN2-Gens verursacht einen Aminosäure-Austausch und wurde bei einem Patienten in heterozygotem Zustand nachgewiesen. Im PFN1-Gen konnten nach erfolgreicher Sequenzanalyse zwei Veränderungen beobachtet werden. Die vermutlich nicht pathogene Sequenzvarianten c.*108T>C (rs113941832) und c.334C>T (rs13204) sind bereits als SNPs bekannt. Bei der durchgeführten Se-quenzanalyse des CNPY1-Gens wurden fünf Sequenzveränderungen festgestellt, alle fünf Veränderungen sind schon als SNPs in der Datenbank eingetragen. Die Verände-rung c.16C>G in Exon 2 des CNPY1-Gens, die zu dem Aminosäure-Austausch p.L6V führt, konnte bei einem Patienten heterozygot nachgewiesen werden. c.16C>G ist be-reits als Polymorphismus rs73163379 bekannt, wurde aber erst bei drei Personen beo-bachtet. Dies deutet daraufhin, dass es sich hierbei nicht um einen Polymorphismus, sondern möglicherweise um eine krankheitsmitverursachende Mutation handelt.

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