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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-69137
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6913/


Der Einfluss von FMRP (fragile x mental retardation protein) auf die Zusammensetzung dendritisch lokalisierter Ribonukleoprotein Partikel in der Maus (Mus musculus)

Steffens, Katharina

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Fragiles X Syndrom , FMRP , Intelligenzminderung , Neuron
Basisklassifikation: 42.13
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Kreienkamp, Hans-Jürgen (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.07.2014
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 05.08.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Das Fragile-X Syndrom (FRAX) ist die häufigste Ursache für monogenetisch bedingte mentale Retardierung beim Menschen. Ursache ist in nahezu allen Fällen eine transkriptionelle Abschaltung des Gens durch eine CGG-Trinukleotidexpansion. Dies führt zum Fehlen des fragile X mental retardation protein (FMRP). In Neuronen des zentralen Nervensystems beeinflusst das Fehlen von FMRP die synaptische Plastizität und folglich Lern- und Gedächtnisprozesse massiv. Mit Hilfe von Motorproteinen der Kinesinfamilie wie KIF5c oder KIF3c wird FMRP zusammen mit anderen Bestandteilen aus dem Soma des Neurons in mRNPs (messenger Ribonukleoproteinpartikeln) in die Dendriten transportiert, wo sie für die Umbauvorgänge der postsynaptischen Dichte (PSD) benötigt werden. Als Translationssupressor und mRNA bindendes Protein spielt FMRP in den Dendriten eine essenzielle Rolle. Das Fehlen von FMRP führt dagegen zu einer pathologischen Störung in der Entwicklung des zentralen Nervensystems und zur klinischen Ausprägung des Fragilen-X Syndroms.
In dieser Arbeit wurden die unterschiedlichen Zusammensetzungen o.g. mRNPs in Abhängigkeit von Fmrp auf mRNA und Proteinebene untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass mRNAs von Shank1 oder JACOB spezifisch mit KIF5c mRNPs assoziiert sind und dass das Fehlen von Fmrp teilweise bei anderen mRNAs (Arc/Arg3.1, Sapap3) zu einer Verlagerung des KIF5c assoziierten Transportes in die KIF3c mRNPs führt.
Das Protein Ddx1 wird bei der häufigsten chromosomal bedingten Erkrankung für mentale Retardierung, der Trisomie 21, vermindert im Gehirn exprimiert. Durch die in vivo Analysen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Ddx1 auch beim FRAX-Mausmodell in KIF5c mRNPs eine um 25% geringere Konzentration als in dem Wildtyp-Mausmodell aufweist. Zudem konnte für weitere Proteine wie Purα, Staufen1 und PABP eine zum Teil spezifische Assoziation mit KIF5c mRNPs nachgewiesen werden. Staufen1 konnte zudem in KIF3c mRNPs nachgewiesen werden. Alle derartigen Veränderungen könnten auf molekularbiologischer Ebene pathogene Ursachen in der Genese des Fragilen-X Syndroms sein.

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