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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-69524
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/6952/


Untersuchungen zur Aldehyd-Hydrat-Stabilisierung durch N-Oxide sowie Synthese und Untersuchung von Morpholinderivaten als Glycosidase-Inhibitoren

Roth, Alexander J. K.

pdf-Format:
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Freie Schlagwörter (Deutsch): Wasserstoffbrücken , Aldehydhydrate , Oxidation primärer Alkohole , Morpholine , Glycosidase Inhibitoren
Freie Schlagwörter (Englisch): Hydrogen bonds , aldehyde hydrates , oxidation of primary alcohols , morpholines , glycosidase inhibitors
Basisklassifikation: 35.52 , 35.50 , 35.59 , 35.77
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Stark, Christian B. W. (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 11.07.2014
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 27.08.2014
Kurzfassung auf Deutsch: In dieser Arbeit wurden zwei Projekte bearbeitet. Das erste Projekt beschäftigt sich mit der Aldehyd¬hydrat-Stabilisierung durch N-Oxide. Das zweite Projekt beinhaltet die Synthese und Untersuchung von Morpholin-Derivaten als Glycosidase-Inhibitoren.
Die Oxidation von primären Alkoholen zu Carbonsäuren ist eine wichtige Transformation in der organischen Chemie. Der Schlüsselschritt dieser Reaktion ist die Bildung eines Hydrates des intermediär entstehenden Aldehyds. Dieses Hydrat kann durch Wasserstoffbrückenakzeptoren wie N Oxide stabilisiert werden. In dieser Arbeit wurden zahlreiche aromatische, aliphatische monodentate und aliphatische bidentate N-Oxide in guten bis sehr guten Ausbeuten synthetisiert und durch NMR-Experimente mit 4 Pyridincarbox¬¬aldehyd 183 auf ihre hydratstabilisierenden Eigenschaften getestet. Dabei erwiesen sich Tributylamin-N-Oxid 81, N,N,N,N-Tetramethylcyclohexan-trans-1,2-diamin Monoxid 128 und Tetrabutylbutan-1,4-diamin Dioxid 177 als die besten Hydratstabilisatoren. Der Hydratanteil von 183 konnte so im Vergleich zur Referenzsubstanz N-Methylmorpholin-N-Oxid 73 (NMO) von 33 % auf 50 % gesteigert werden. Der Mechanismus der Hydratstabilisierung über Wasserstoffbrücken wurde NMR-spektroskopisch untersucht und konnte schließlich anhand zweier Kristallstrukturen zwischen Chloralhydrat 188 und N Oxid belegt werden.
Glycosidasen, also Enzyme, die die Bindung zwischen Kohlenhydrat-Monomeren spalten, sind an vielen biologischen Prozessen beteiligt und daher Gegenstand medizinischer Forschung. Ihre Inhibition ist beispielsweise bei der Behandlung von Krankheiten wie Diabetes oder Morbus Gaucher von Interesse. Basierend auf einem Sauerstoff-Shift-Konzept wurde in dieser Arbeit die Klasse der Morpholine hinsichtlich ihrer Eignung als Glycosidase-Inhibitoren untersucht. Es wurde eine Reihe von Morpholinderivaten durch RuO4-katalysierte oxidative Cyclisierung von Boc-Diallylaminen hergestellt. Die Entschützung der Boc-Morpholin-Diole 229–234 mit verdünnter Salzsäure lieferte die entsprechenden Hydrochloride 243–248 meist in quantitativer Ausbeute. Außerdem wurden 2 Morpholinol Hydrochlorid 264 sowie das Morpholin-Acetal 270 durch saure Cyclisierung von 3 ((2,2-Diethoxyethyl)amino)¬propanolen hergestellt. In einem nachfolgenden Enzym-Inhibitions-Assay erwiesen sich viele der dargestellten Verbindungen als aktive kompetitive Inhibitoren der Enzyme alpha-Glucosidase (Hefe) und beta-Glucosidase (Mandel). Der aktivste Inhibitor der alpha-Glucosidase in dieser Reihe ist das Morpholin-Diol 245, welches mit einem Ki-Wert von 1.2 mM in etwa so aktiv ist wie der kommerzielle Inhibitor Miglitol 40 (Ki = 1.1 mM), und zudem eine bessere Selektivität für die alpha-Glucosidase (alpha:beta = 27:1) aufweist. Hingegen zeigte das Morpholin-Diol 246 gute inhibitorische Eigenschaften gegen für die beta-Glucosidase und ebenfalls eine gute Selektivität (Ki = 1.4 mM, alpha:beta = 1:29).
Kurzfassung auf Englisch: This thesis contains two projects. The first project deals with the stabilization of aldehyde hydrates by N-oxides. The second project is focused on the synthesis and evaluation of morpholine derivatives as glucosidase inhibitors.
The oxidation of primary alcohols to carboxylic acids is an important transformation within organic chemistry. The key step of this reaction is the formation of a hydrate of the intermediate aldehyde. This hydrate can be stabilized by hydrogen bond acceptors like N-oxides. In this work, numerous aromatic, aliphatic monodentate and aliphatic bidentate N-oxides were prepared in good to excellent yields. These compounds were tested regarding their hydrate stabilizing properties by NMR-experiments with 4-pyridinecarboxaldehyde 183. During these studies, tributylamine-N-oxide 81, N,N,N,N-tetramethylcyclohexane-trans-1,2-diamine monoxide 128 und tetrabutylbutane-1,4-diamine dioxide 177 proved to be the best hydrate stabilizers. The equilibrium was shifted towards the hydrate of 183 from 33 % to 50 % compared to the reference substance N-methylmorpholine-N-oxide 73 (NMO). The mechanism of the hydrate stabilization by hydrogen bonding was studied by NMR-spektroscopy and eventually proved by two crystal structures of mixed crystals of chloral hydrate 188 and N oxide.
Glycosidases, i.e. enzymes that catalyze the cleavage of bonds between carbohydrate momoners, are part of many biological processes and therefore in the focus of medicinal research. Inhibition of these enzymes plays a role for example in the treatment of diseases like diabetes or Gaucher’s desease. In this work, based on an oxygen shift concept, the class of morpholines was investigated regarding its ability for glycosidase inhibition. A number of morpholine derivatives was prepared by RuO4 catalyzed oxidative cyclization of Boc-diallylamines. Deprotection of the Boc-morpholine diols 229–234 with diluted hydrochloric acid yielded the corresponding hydrochlorides 243–248 in most cases quantitatively. In addition, 2 morpholinol hydrochloride 264 as well as the morpholine acetal 270 were prepared by acidic cyclization of 3-((2,2-diethoxyethyl)amino)¬propanols. In a following enzyme inhibition assay, most of the prepared compounds proved to be active competitive inhibitors of the enzymes alpha-glucosidase (yeast) und beta-glucosidase (almond). The morpholine diol 245 is the most potent inhibitor of the alpha-glucosidase amongst these compounds. With a Ki-value of 1.2 mM, it is almost as potent as the commercial inhibitor miglitol 40 (Ki = 1.1 mM). In addition, it shows better selectivity for the alpha-glucosidase (alpha:beta = 27:1). On the other hand, the morpholine diol 246 has good inhibitory properties against the beta-glucosidase and shows also good selectivity (Ki = 1.4 mM, alpha:beta = 1:29).

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