Vergleichende Analyse genomischer Aberrationen in Primärtumoren und Hirnmetastasen von Karzinompatienten

Abstract

Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom, das Mammakarzinom und das kolorektale Karzinom sind sehr häufige Krebserkrankungen, die im Jahr 2010 für 1/3 aller krebs-bedingten Todesfälle in Deutschland verantwortlich waren (1). Nach der Entstehung von Primärtumoren kommt es häufig zu einer Ausbreitung der Krebszellen und zu einer Metastasierung in verschiedene Organe. Für die Prognose des Patienten ist das Auftreten einer Hirnmetastasierung bzw. das Abschätzen eines Metastasierungsrisikos von besonderer Bedeutung, da dieses mit einer kurzen Überlebenszeit und einer stark eingeschränkten Lebensqualität einhergeht. Die Grundlagen der Hirnmetastasierung sind bis zum heutigen Tage noch nicht ausreichend erforscht (2). In diesem Zusammenhang ist es von außerordentlicher Wichtigkeit genetische Grundlagen der Hirnmetastasierung und somit neue Ansatzpunkte für kurative Therapieansätze zu entwickeln. Der dieser Arbeit zu Grunde liegende Vergleich von Primärtumoren mit Hirnmetastasen, welche nicht dem gleichen Primärtumor entstammen, aber die gleiche Tumorentität aufwiesen, soll ein erster Ansatz zur Entwicklung spezifischer Tumorprofile, basierend auf der Comperativen Genomischen Hybridisierung mittels Arrays sein (CGH – Array). Diese spezifischen Tumorprofile ließen sich z.B. in der Diagnostik von Primärtumoren bezüglich des individuellen Hirnmetastasenrisikos verwenden. Es wurden zur Durchführung dieser Analysen 23 Hirnmetastasen gemäß ihrer Entität eingeteilt und separat mit ihren Primärtumoren auf DNA- Ebene mittels der CGH-Array Methode verglichen. Diese erlaubt es, gegenüber einer „klassischen CGH“, kleinere DNA-Abschnitte von unter 100 MB zu detektieren. Anschließend wurden die Ergebnisse mit bereits veröffentlichten Untersuchungen abgeglichen, um so mögliche ähnliche Grundschemata in Hirnmetastasen und in den jeweiligen Primärtumorentitäten ermitteln zu können. Die Vergleiche zeigten ein überwiegend gleiches quantitatives Muster der Amplifikationen und Deletionen in den Hirnmetastasen im Vergleich zu den korrespondierenden Primärtumoren. Der Unterschied lag jedoch in einer überwiegend höheren Frequenz dieser Mutationen in den Hirnmetastasen. Im Weiteren wurden signifikant unterschiedliche Regionen zwischen den Hirnmetastasen und ihren Primärtumoren verglichen, um mögliche prognostische und diagnostische Marker zu finden, welche hinweisend auf spezifische Metastasierungsvorgänge einzelner Hirnmetastasenentitäten wären. Diese prognostischen, wie diagnostischen Marker könnten zur Differenzierung von Patientengruppen gemäß ihrem Hirnmetastasierungsrisiko dienen. Es bestünde die Möglichkeit, Patienten gemäß ihrem CGH-Primärtumorprofil in entsprechende Risikogruppen einzuteilen. In der vorliegenden Arbeit konnten in jeder Primärtumorentität entsprechende Regionen ermittelt werden, welche sich als Marker eignen könnten. Neben der Ermittlung potentieller diagnostischer, wie prognostischer Marker, gelang es ebenfalls DNA-Regionen zu finden, welche einzig in Hirnmetastasen, nicht aber in Primärtumoren verändert waren. In den Hirnmetastasen des nicht-kleinzelligen Bronchial-karzinoms war dieses die Deletionsregion 4p15.2-15.2, welche für das Auftreten einer spezifischen Hirnmetastasierung von Bedeutung sein könnte. In den Hirnmetastasen des Mammakarzinoms fand sich die signifikant veränderte Deletionsregion 10q22.2-26.3. Gene in dieser Region könnten für eine Hirnmetastasierung des Mammakarzinoms verantwortlich sein und wurden in diesem Zusammenhang erstmals in dieser Arbeit beschrieben. Diese Region könnte ebenfalls charakteristisch für einen besonderen Mammakarzinom-Subtyp sein, welcher bevorzugt in das Gehirn metastasiert (3). Im Gegensatz zu den zwei oben beschriebenen Deletionsregionen fanden sich in den Hirnmetastasen des kolorektalen Karzinoms, sechs Amplifikationsregionen, welche sich nicht in den Primärtumoren ermitteln ließen. Die festgestellten Amplifikationsregionen 1p35.2-35.1, 3p26.3-14.3, 15q11.2-15.1, 19p13.3-13.3, 19q12-13.2 und 22q12.3-12.3 könnten ein spezifisches, in der Diagnostik verwendbares CGH-Profil von Hirnmetastasen des kolorektalen Karzinoms sein. Die hier aufgeführten Regionen wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben und könnten für die im Vergleich seltene Hirnmetastasierung der kolorektalen Karzinome verantwortlich sein. Die Arbeit stellt somit den Beginn der Erstellung von tumorspezifischen CGH-Profilen, welche zukünftig zu einer besseren Diagnostik und begleitend individuelleren Therapien führen könnten, dar.