Die Wirkung von Follistatin auf die Leberregeneration im Mausmodell

Abstract

Follistatin ist ein endogener Inhibitor von Activin, da Follistatin Activin hochaffin binden und neutralisieren kann. Ziel der Arbeit war es, den Einfluss von Follistatin auf das physiologische und das regenerative Leberwachstum nach 2/3 Resektion der Leber im Mausmodell zu untersuchen. Hierzu wurden K14-Follistatin transgene Mäuse verwendet, die Follistatin unter einem humanen Keratinozyten-spezifischen Promotor überexprimieren, und dadurch auch systemisch erhöhte Follistatinspiegel aufweisen. Im Rattenmodell konnte bisher gezeigt werden, dass Activin A das regenerative Leberwachstum inhibiert, während die Gabe von Follistatin das Leberwachstum zu beschleunigen scheint, jedoch auf Kosten einer gestörten Leberarchitektur. Untersuchungen im Mausmodell waren bisher nicht durchgeführt worden. Wir fanden, dass eine transgene Überexpression von Follistatin keinen Einfluss auf das physiologische Leberwachstum hat. Transgene Mäuse hatten verglichen mit Wildtypen eine stärkere und schnellere Leberregeneration nach partieller Hepatektomie. Die Expression des Wachstumsfaktors HGF war in den Lebern der transgenen Tieren niedriger als in den Wildtypen. Die TNF-α Serumspiegel waren in transgenen Mäusen nach partieller Hepatektomie erhöht. Dies lässt vermuten, dass Activin A einen stimulierenden Einfluss auf die HGF Expression und einen inhibitorischen Einfluss auf die TNF-α Expression hat. Es ist jedoch unklar, ob es sich hierbei um einen direkten oder indirekten Effekt handelt. Interessanterweise hatten transgene Tiere erhöhte TGF-beta1 Serumspiegel zu frühen Zeitpunkten nach PHx, was einen Einfluss von Activin A auf die TGF-beta1 Produktion vermuten lässt. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit eine signifikante Steigerung des regenerativen Leberwachstums durch transgene Überexpression von Follistatin beobachtet werden. In weiteren Untersuchungen sollten, beispielsweise durch die Verwendung eines Mausmodels mit hepatozyten-spezifischer Blockade des Activinsignalwegs, die Zielzelle von Activin untersucht werden. Des Weiteren werden in künftigen Studien die Follistatin und Activin Serumspiegel nach Leberlebendspende und Leberresektion untersucht werden, um Änderungen der Serumspiegel im Verlauf der humanen Leberregeneration zu analysieren.