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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-70583
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/7058/


CEACAM1-vermittelte Regulation von metastasierungs- und angiogeneserelevanten Genen in Endothel- und Tumorzellen

CEACAM-1 dependent regulation of genes involved in metastasis and angiogenesis in endothelial and tumor cells

Görtz, Anna Lena

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SWD-Schlagwörter: Angiogenese
Freie Schlagwörter (Deutsch): Heparanase , CEACAM1 , Metastasierung
Basisklassifikation: 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fiedler, Walter (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 30.10.2014
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 20.11.2014
Kurzfassung auf Deutsch: Der Begriff Angiogenese beschreibt den Prozess der Aussprossung neuer Blutgefäße aus bereits bestehenden Blutgefäßen. Sie bildet eine der wichtigsten Voraussetzungen für Wachstum und Metastasierung von Tumoren. An der Angiogenese sind viele verschiedene Faktoren, ihre Rezeptoren, aber auch Adhäsionsmoleküle beteiligt. Ein prominenter Vertreter der Zelladhäsionsmoleküle ist das carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1). Bereits in frühen Tumorstadien findet in einigen Entitäten eine Hochregulierung von CEACAM1 in Endothelien statt, was mit der Aktivierung der Angiogenese einhergeht. Der Zusammenhang zwischen CEACAM1 und einigen angiogenetischen Faktoren konnte bereits nachgewiesen werden. Eine Überexpression von CEACAM1 in primären Endothelzellen resultiert in einer Hochregulierung von vascular endothelial growth factor (VEGF)-A, Angiopoietin(Ang)-1, Ang-2, Angiogenin und Interleukin (IL)-8. Die Expression des Angiogenese-Inhibitors Kollagen XVIII/Endostatin dagegen wird vermindert. Ein weiterer angiogenetischer Faktor ist Heparanase, eine Endoglycosidase die an der Zelloberfläche, in der extrazellulären Matrix (ECM) und der Basalmembran spezifisch Heparansulfat abbaut und so zu Degradierung und Umbau beiträgt.
In vorliegender Arbeit wurde nun die Abhängigkeit der Heparanase-, urokinase-plasminogen activator (PLAU)- und inhibitor of differentiation 3 (Id3)-Expression von dem Vorhandensein von CEACAM1 untersucht. Auf RNA-Ebene konnte ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Genexpression von CEACAM1 und Heparanase in Endothel- und Tumorepithelzellen gezeigt werden. Passend zu bereits veröffentlichten Daten zur Rolle von CEACAM1 in Endothel versus Epithel konnte hier eine entgegengesetzte Rolle für CEACAM1 bei der Regulierung der Heparanase-Expression in beiden Zelltypen gefunden werden. Eine Überexpression von CEACAM1 führte zu einer Hochregulierung von Heparanase in den Endothelzellen, jedoch zu einer Herunterregulierung in den Epithelzellen. Es ist daher anzunehmen, dass diese Konstellation eine synergistische Wirkung bei der Aktivierung der Angiogenese hat und somit das Tumorwachstum und die Metastasierung begünstigt.
Eine Korrelation zwischen CEACAM1 und den Angiogenesefaktoren Id3 und PLAU konnte nicht ausreichend nachgewiesen werden.
In sich anschließenden Untersuchungen des Verhaltens von Heparanase in Bezug auf CEACAM1 auf Proteinebene konnten vorherige Ergebnisse aufgrund nur geringgradiger Tendenzen nicht eindeutig bestätigt werden.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die mRNA-Expression von Heparanase sowohl in Endothel- als auch in Tumorepithelzellen durch CEACAM1-Genexpression reguliert wird. Auf Proteinebene konnte aufgrund nur geringgradiger Tendenzen eine eindeutige Aussage nicht getroffen werden. Weitere Forschung in diese Richtung durch funktionelle Untersuchungen wie Invasion Assays und immmunzytochemische Färbungen scheint jedoch erstrebenswert, um die bisher gewonnenen Erkenntnisse zu festigen.
Kurzfassung auf Englisch: Angiogenesis is the process in which new blood vessels develop from pre-existing vessels. It is one of the most important factors contributing to tumor growth and tumor metastasis. Many different factors and their receptors, including adhesion molecules, are involved in this process. One of the best-known members of the adhesion molecules is carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1). In several tumor entities, there is an upregulation of CEACAM1 in endothelial cells already at early stages of tumor development and this is associated with angiogenesis. The relationship between CEACAM1 and some angiogenic factors has been shown in previous studies, that reveal upregulation of CEACAM1 in primary endothelial cells induces increased expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)-1, angiopoietin-1, angiopoietin-2, angiogenin and interleukin-8. On the other hand the expression of collagen XIII/endostatin, an angiogenesis inhibitor, is downregulated. The angiogenic factor heparanase is an endoclycosidase, that cleaves heparan sulfate on the cell surface, in the extracellular matrix and the basal lamina. Therefore it takes part in degradation and reconstruction.
In the current study the dependency of heparanase, urokinase-type plasminogen activator (PLAU) and inhibitor of differentiation 3 (Id3) expression on CEACAM1 was investigated. At the RNA level a relationship between the expression levels of CEACAM1 and heparanase could be shown in primary endothelial and tumor cells. In line with published data concerning the role of CEACAM1 in endothelial versus tumor cells, an inverse expression pattern of heparanase in these two cell types was shown. Overexpression of CEACAM1 in endothelial cells also resulted in overexpression of heparanase in these cells, whereas overexpression of CEACAM1 in tumor epithelial cells resulted in downregulation of heparanase. This constellation therefore seems to have an synergetic effect in the activation of agiogenesis and consequently enhances tumor growths and metastasis.
A correlation between CEACAM1 and the angiogenic factors Id3 and PLAU could not be firmly proven.
The protein levels of heparanase were inconclusive due to small tendencies only.
In conclusion this study showed that the mRNA expression of heparanase is regulated by CEACAM1 both in endothelial and tumor epithelial cells. However due to only small trends this could not be confirmed at the protein level indicating that further functional investigations e.g. invasion assays and immunocytochemical stainings, are necessary.

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